ДОКІНГ ТА КВАНТОВО-ХІМІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОТИПУХЛИННИХ МЕХАНІЗМІВ ПОХІДНИХ МОНОХЛОРООЦТОВОЇ ТА ДИХЛОРООЦТОВОЇ КИСЛОТ
DOI:
https://doi.org/10.11603/2312-0967.2024.4.15007Ключові слова:
дихлороацетат, дихлорооцтова кислота, дихлороацетамід, монохлороацетат, монохлорооцтова кислота, монохлороацетамід, квантово-хімічні розрахунки, молекулярний докінг, протипухлинна активність, пухлиниАнотація
Мета. Це дослідження спрямоване на проведення порівняльного квантово-хімічного аналізу похідних монохлорооцтової (МХК) та дихлорооцтової (ДХК) кислот, їх реакційної здатності при взаємодії з білковими мішенями та визначення молекулярних механізмів, що лежать в основі їх біологічної активності.
Матеріали та методи. Під час дослідження використовувалися квантово-хімічні розрахунки та молекулярний докінг для дослідження електронних властивостей і біологічних взаємодій синтезованих сполук. Усі структури були оптимізовані за допомогою DFT (B3LYP/6-311++G(d,p)) у Gaussian 09. Результати квантово-хімічних розрахунків були візуалізовані за допомогою GaussView 5.0.8. Молекулярний докінг передбачав моделювання кон’югатів глутатіон-хлороацетамід при фізіологічному pH, мінімізацію структур у програмному забезпеченні Avogadro та аналіз взаємодії з GST (PDB ID: 11GS) за допомогою алгоритму FlexX у LeadIT. Взаємодії прив’язування візуалізувалися за допомогою BIOVIA Discovery Studio з параметрами стикування, перевіреними за допомогою порівняння RMSD з експериментальними даними.
Результати і обговорення. Аналіз граничних молекулярних орбіталей та дескрипторів пов’язаних з їх енергією показав збільшення активності МХК зі збільшенням їх електрофільності. Хоча на окремих лініях результати, що випадали з даної залежності можуть бути пов’язані з особливостями їх структури. Аналіз молекулярного електростатичного потенціалу показав наявність стеричних перешкод зумовлених великими розмірами атомів хлору, які зменшують можливості для атаки МХК. Зміна енергії Гіббса реакції заміщення теж вказує на легший перебіг заміщення в МХК. Результати молекулярного докінгу показали можливість ефективного ковалентного зв’язування з глутатіон S-трансферазою як МХК так і ДХК. Проте ще однією причиною зменшення активності є можливість гідролізу ДХК-аддукту з глутатіоном, оскільки досліджені сполуки не перешкоджають доступу води при зв’язуванні в активному центрі.
Висновки. Зменшення реакційної здатності ДХА в порівнянні з аналогами МХА пов’язані зі стеричними утрудненнями, та впливом атома хлору в перехідному стані. Загалом нижча біологічної активність ДХА пов’язана як зі зменшенням їх реакційної здатності так і з можливістю до гідролізу їх продуктів приєднання до залишків цистеїну. Отримані результати можуть стати основою для створення нових таргетних препаратів з підвищеною ефективністю та селективністю.
Посилання
Feng M, Wang J, Zhou J. Unraveling the therapeutic mechanisms of dichloroacetic acid in lung cancer through integrated multi-omics approaches: metabolomics and transcriptomics. Front Genet [Internet]. 2023;14:1199566. DOI: 10.3389/fgene.2023.1199566 DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2023.1199566
Hossain M, Roth S, Dimmock JR, Das U. Cytotoxic derivatives of dichloroacetic acid and some metal complexes. Arch Pharm (Weinheim) [Internet]. 2022;355(11):2200236. DOI: 10.1002/ardp.202200236 DOI: https://doi.org/10.1002/ardp.202200236
Tataranni T, Piccoli C. Dichloroacetate (DCA) and cancer: An overview towards clinical applications. Oxid Med Cell Longev [Internet]. 2019;2019:8201079. DOI: 10.1155/2019/8201079 DOI: https://doi.org/10.1155/2019/8201079
Chen G, Jiang N, Villalobos Solis MI, Kara Murdoch F, Murdoch RW, Xie Y, et al. Anaerobic microbial metabolism of dichloroacetate. MBio [Internet]. 2021;12(2). DOI: 10.1128/mBio.00537-21 DOI: https://doi.org/10.1128/mBio.00537-21
Havryshchuk L, Horishny V, Ivasechko I, Kozak Y, Lesyk R. Mono- and dichloroacetic acid derivatives as potential anticancer agents. All-Ukrainian scientific conference «Actual problems of chemistry: research and prospects». The conference materials. 2024 May 01; Zhytomyr, Ukraine. Zhytomyr, Ukraine: Zhytomyr Ivan Franko State University; 2024. P. 153-5.
Havryshchuk L, Horishny V, Lesyk R. Study of acetic acid chloroderivatives as compounds with antitumor activity [Дослідження хлоропохідних оцтової кислоти як сполук з протипухлинною активністю]. XXII All-Ukrainian conference of young scientists and students on modern chemistry topical issues. The conference materials. 2024 May 20-23; Dnipro, Ukraine. Dnipro, Ukraine: Dnipro National University named after Oles Honchar; 2024. P. 49-51.
Aguiar C, Camps I. Molecular docking in drug discovery: Techniques, applications, and advancements [Internet]. ChemRxiv. 2024. DOI: 10.26434/chemrxiv-2024-gmhtx DOI: https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gmhtx
Frisch MJ, Trucks GW, Schlegel HB, Scuseria GE, Robb MA, Cheeseman JR, et al. Gaussian 09, Revision A.02. Wallingford, CT: Gaussian, Inc.; 2016.
Dennington R, Keith TA, Millam JM. GaussView, Version 5.0.8. Shawnee Mission, KS: Semichem Inc.; 2016.
Reina M, Castañeda-Arriaga R, Perez-Gonzalez A, Guzman-Lopez EG, Tan D-X, Reiter RJ, et al. A computer-assisted systematic search for melatonin derivatives with high potential as antioxidants. Melatonin Res [Internet]. 2018;1(1):27-58. DOI: 10.32794/mr11250003 DOI: https://doi.org/10.32794/mr11250003
Spiegel M. Current trends in computational quantum chemistry studies on antioxidant radical scavenging activity. J Chem Inf Model [Internet]. 2022;62(11):2639-58. DOI: 10.1021/acs.jcim.2c00104 DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c00104
Halgren TA. Merck molecular force field. I. Basis, form, scope, parameterization, and performance of MMFF94. J Comput Chem [Internet]. 1996;17(5-6):490-519. DOI: 10.1002/(sici)1096-987x(199604)17:5/6<490::aid-jcc1>3.0.co;2-p DOI: https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-987X(199604)17:5/6<490::AID-JCC1>3.0.CO;2-P
Halgren TA. MMFF VI. MMFF94s option for energy minimization studies. J Comput Chem [Internet]. 1999;20(7):720-9. DOI: 10.1002/(sici)1096-987x(199905)20:7<720::aid-jcc7>3.0.co;2-x DOI: https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-987X(199905)20:7<720::AID-JCC7>3.0.CO;2-X
Hanwell MD, Curtis DE, Lonie DC, Vandermeersch T, Zurek E, Hutchison GR. Software Open Access Avogadro: an advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform [Internet]. Vol. 4, Journal of Cheminformatics. 2012. Available from: http://www.jcheminf.com/content/4/1/17 DOI: https://doi.org/10.1186/1758-2946-4-17
Oakley AJ, Lo Bello M, Mazzetti AP, Federici G, Parker MW. The glutathione conjugate of ethacrynic acid can bind to human pi class glutathione transferase P1‐1 in two different modes. FEBS Lett [Internet]. 1997;419(1):32-6. DOI: 10.1016/s0014-5793(97)01424-5 DOI: https://doi.org/10.1016/S0014-5793(97)01424-5
Kramer B, Rarey M, Lengauer T. Evaluation of the FLEXX incremental construction algorithm for protein-ligand docking. Proteins [Internet]. 1999;37(2):228-41. DOI: 10.1002/(sici)1097-0134(19991101)37:2<228::aid-prot8>3.0.co;2-8 DOI: https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0134(19991101)37:2<228::AID-PROT8>3.0.CO;2-8
Yusuf D, Davis AM, Kleywegt GJ, Schmitt S. An alternative method for the evaluation of docking performance: RSR vs RMSD. J Chem Inf Model [Internet]. 2008;48(7):1411-22. DOI: 10.1021/ci800084x DOI: https://doi.org/10.1021/ci800084x
Suresh CH, Remya GS, Anjalikrishna PK. Molecular electrostatic potential analysis: A powerful tool to interpret and predict chemical reactivity. Wiley Interdiscip Rev Comput Mol Sci [Internet]. 2022;12(5). DOI: 10.1002/wcms.1601 DOI: https://doi.org/10.1002/wcms.1601
Shin D, Jung Y. Molecular electrostatic potential as a general and versatile indicator for electronic substituent effects: statistical analysis and applications. Phys Chem Chem Phys [Internet]. 2022;24(42):25740-52. DOI: 10.1039/d2cp03244a DOI: https://doi.org/10.1039/D2CP03244A
Yamane D, Tetsukawa R, Zenmyo N, Tabata K, Yoshida Y, Matsunaga N, et al. Expanding the chemistry of dihaloacetamides as tunable electrophiles for reversible covalent targeting of cysteines. J Med Chem [Internet]. 2023;66(13):9130-46. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00737 DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00737
Fumarola C, Bozza N, Castelli R, Ferlenghi F, Marseglia G, Lodola A, et al. Expanding the arsenal of FGFR inhibitors: A novel chloroacetamide derivative as a new irreversible agent with anti-proliferative activity against FGFR1-amplified lung cancer cell lines. Front Oncol [Internet]. 2019;9. DOI: 10.3389/fonc.2019.00179 DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00179
Castelli R, Bozza N, Cavazzoni A, Bonelli M, Vacondio F, Ferlenghi F, et al. Balancing reactivity, and antitumor activity: heteroarylthioacetamide derivatives as potent and time-dependent inhibitors of EGFR. Eur J Med Chem [Internet]. 2019;162:507-24. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.11.029 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.11.029
Arora A, Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. J Pharmacol Exp Ther [Internet]. 2005;315(3):971-9. DOI: 10.1124/jpet.105.084145 DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.105.084145
Ma X, Zhang Y, Guan M, Zhang W, Tian H, Jiang C, et al. Genotoxicity of chloroacetamide herbicides and their metabolites in vitro and in vivo. Int J Mol Med [Internet]. 2021;47(6). DOI: 10.3892/ijmm.2021.4936 DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2021.4936
Burgess ER IV, Mishra S, Yan X, Guo Z, Geden CJ, Miller JS, et al. Differential interactions of ethacrynic acid and diethyl maleate with glutathione S-transferases and their glutathione co-factor in the house fly. Pestic Biochem Physiol [Internet]. 2024;205:106170. DOI: 10.1016/j.pestbp.2024.106170 DOI: https://doi.org/10.1016/j.pestbp.2024.106170
Tew KD. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance. Cancer Res [Internet]. 2016;76(1):7-9. DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-3143 DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-3143
Ozgencli I, Kilic D, Guller U, Ciftci M, Kufrevioglu OI, Budak H. A comparison of the inhibitory effects of anti-cancer drugs on Thioredoxin Reductase and glutathione S-Transferase in rat liver. Anticancer Agents Med Chem [Internet]. 2018;18(14):2053-61. Available from: DOI: 10.2174/1871520618666180910093335 DOI: https://doi.org/10.2174/1871520618666180910093335
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2024 Фармацевтичний часопис
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі
. - Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
