СИНТЕЗ ТА ПРОТИПУХЛИННА АКТИВНІСТЬ 2-(1H-БЕНЗІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)- І 2-БЕНЗТІАЗОЛ-2-ІЛ-3-(5-АРИЛФУРАН-2-ІЛ)АКРИЛОНІТРИЛІВ

Yu. Е. Matiichuk; V. V. Ogurtsov; V. S. Matiychuk

doi:10.11603/2312-0967.2019.1.9929

Автор(и)

Yu. Е. Matiichuk Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького https://orcid.org/0000-0002-4658-1360
V. V. Ogurtsov Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького https://orcid.org/0000-0001-9254-8337
V. S. Matiychuk Львівський національний університет імені Івана Франка https://orcid.org/0000-0001-8077-2139

DOI:

https://doi.org/10.11603/2312-0967.2019.1.9929

Ключові слова:

фуран, бензімідазол, бензтіазол, арилювання, реакція Кньовенагеля, протипухлинна активність

Анотація

Мета роботи. Синтез та дослідження протипухлинної активності 2-(1H-бензімідазол-2-іл)- і 2-бензтіазол-2-іл-3-(5-арилфуран-2-іл)акрилонітрилів.

Матеріали і методи. Органічний синтез, ¹Н ЯМР спектроскопія, елементний аналіз, фармакологічний скринінг.

Результати й обговорення. Взаємодією 5-арилфурфуролів з (1H-бензімідазол-2-іл)- та бензтіазол-2-ілацетонітрилом отримано ряд нових 2-(1H-бензімідазол-2-іл)- та 2-бензтіазол-2-іл-3-(5-арилфуран-2-іл)акрилонітрилів. Структуру синтезованих сполук підтверджено елементним аналізом та спектроскопією ¹Н ЯМР. Здійснено дослідження біологічної активності синтезованих сполук. Встановлено, що вони проявляють протипухлинну дію різного рівня зі значеннями mean GP = 32.11 – 102.31%.

Висновки. Розроблено методику синтезу 2-(1H-бензімідазол-2-іл)- та 2-бензтіазол-2-іл-3-(5-арилфуран-2-іл)акрилонітрилів. Досліджено протипухлинну активність синтезованих сполук. Ідентифіковано сполуку-хіт – 2-(1H-бензімідазол-2-іл)-3-[5-(4-хлорофеніл)фуран-2-іл]-акрилонітрил, перспективну для подальшої оптимізації.

Біографії авторів

Yu. Е. Matiichuk, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

старший лаборант кафедри загальної, біонеорганічної, фізколоїдної хімії

V. V. Ogurtsov, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

кандидат фармацевтичних наук, доцент, завідувач кафедри загальної, біонеорганічної, фізколоїдної хімії

V. S. Matiychuk, Львівський національний університет імені Івана Франка

доктор хімічних наук, професор кафедри органічної хімії

Посилання

Hranjec M, Pavlović G, Marjanović M, Kralj M, Karminski-Zamola G. Benzimidazole derivatives related to 2,3-acrylonitriles, benzimidazo[1,2-a]quinolones and fluorenes: Synthesis, antitumor evaluation in vitro and crystal structure determination. Eur J Med Chem. 2010;45(6): 2405-17. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.02.022.

Ma J, Li J, Tian YS. Synthesis and bioactivity evaluation of 2,3-diaryl acrylonitrile derivatives as potential anticancer agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2017;27(1): 81-5. DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.11.025.

Alafeefy AM, Isik S, Abdel-Aziz HA, Ashour AE, Vullo D, Al-Jaber NA, et al. Carbonic anhydrase inhibitors: Benzenesulfonamides incorporating cyanoacrylamide moieties are low nanomolar/subnanomolar inhibitors of the tumor-associated isoforms IX and XII. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2013;21(6): 1396-1403. DOI: 10.1016/j.bmc.2012.12.004.

Bondock S, Gieman H. Synthesis, antibacterial and anticancer evaluation of some new 2-chloro-3-hetarylquinolines. Research on Chemical Intermediates. 2015;41(11): 8381-403. DOI: 10.1007/s11164-014-1899-8.

Pomarnacka E, Bednarski P, Grunert R, Reszka P. Synthesis and anticancer activity of novel 2-amino-4-(4-phenylpiperazino)-1,3,5-triazine derivatives. Acta Poloniae Pharmaceutica. 2004;61(6): 461-6.

Mugnaini C, Rajamaki S, Tintori C, Corelli F, Massa S, Witvrouw M, et al. Toward novel HIV-1 integrase binding inhibitors: Molecular modeling, synthesis, and biological studies. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2007;17(19): 5370-3. DOI: 10.1016/j.bmcl.2007.08.005.

Reshma RS, Jeankumar VU, Kapoor N, Saxena S, Bobesh KA, Vachaspathy AR, et al. Mycobacterium tuberculosis lysine-ε-aminotransferase a potential target in dormancy: Benzothiazole based inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2017;25(10): 2761-71. DOI: 10.1016/j.bmc.2017.03.053.

Jeankumar VU, Saxena S, Vats R, Reshma RS, Janupally R, Kulkarni P, et al. Structure-guided discovery of antitubercular agents that target the gyrase ATPase domain. Chem Med Chem. 2016;11(5): 539-48. DOI: 10.1002/cmdc.201500556.

De la Torre P, Saavedra LA, Caballero J, Quiroga J, Alzate-Morales JH, Cabrera MG, et al. A novel class of selective acetylcholinesterase inhibitors: synthesis and evaluation of (E)-2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-heteroarylacrylonitriles. Molecules. 2012;17: 12072-85. DOI: 10.3390/molecules171012072.

De-la-Torre P, Treuer AV, Gutierrez M, Poblete H, Alzate-Morales JH, Trilleras J, et al. Synthesis and in silico analysis of the quantitative structure-activity relationship of heteroaryl-acrylonitriles as AChE inhibitors. Journal of the Taiwan Institute of Chemical Engineers. 2016;59: 45-60. DOI: 10.1016/j.jtice.2015.07.022.

Tarleton M, Gilbert J, Sakoff JA, McCluskey A. Cytotoxic 2-phenylacrylnitriles, the importance of the cyanide moiety and discovery of potent broad spectrum cytotoxic agents. Eur J Med Chem. 2012;57: 65-73. DOI: 10.1016/j.ejmech.2012.09.019.

Tarleton M, Dyson L, Gilbert J, Sakoff JA, McCluskey A. Focused library development of 2-phenylacrylamides as broad spectrum cytotoxic agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2013;21(1): 333-47. DOI: 10.1016/j.bmc.2012.10.003.

Peng Z, Pal A, Han D, Wang S, Maxwell D, Levitzki A, et al. Tyrphostin-like compounds with ubiquitin modulatory activity as possible therapeutic agents for multiple myeloma. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2011;19(23): 7194-204. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.09.057.

Obushak ND, Lesyuk AI, Gorak YI, Matiichuk VS. Mechanism of Meerwein arylation of furan derivatives. Russian Journal of Organic Chemistry. 2009;45 (9): 1375-81.

Pozharskiy AF, Anisimova VA, Tsupak YeB. Prakticheskiye raboty po khimii geterotsiklov [Practical work on the chemistry of heterocycles]. Rostov: Publishing house of Rostov University; 1988. Russian.

Saito K, Kambe S, Nakano Y, Sakurai A, Midorikawa H. Synthetic studies using α,β-unsaturated nitriles: A convenient preparation of 1,3-benzothiazole derivatives. Synthesis. 1983;3: 210-2. DOI: 10.1055/s-1983-30284.

Monks A, Scudiero D, Skehan P, Shoemaker R, Paull K, Vistica D, et al. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J Natl Cancer Inst. 1991;83(11): 757-66. DOI: 10.1093/jnci/83.11.757.

Boyd MR, Paull KD. Some practical considerations and applications of the national cancer institute in vitro anticancer drug discovery screen. Drug Dev. Res. 1995; 34(2): 91-109. DOI: org/10.1002/ddr.430340203.

Boyd MR. In: Cancer drug discovery and development. Teicher Humana Press; 1997. Chap 2: 23-43.

Shoemaker RH. The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen. Nature Rev Cancer. 2006;6(10): 813-23. DOI: 10.1038/nrc1951.

Rostom S. Synthesis and in vitro antitumor evaluation of some indeno[1,2-c]pyrazol(in)es substituted with sulfonamide, sulfonylurea(-thiourea) pharmacophores, and some derived thiazole ring systems. Bioorg Med Chem. 2006;14(19): 6475-85. DOI: 10.1016/j.bmc.2006.06.020.