ФАРМАКОФОРНЕ МОДЕЛЮВАННЯ РЯДУ 3,5-ДИЗАМІЩЕНИХ ПОХІДНИХ (4-МЕТИЛ/R-ФЕНІЛ-3H-ТІАЗОЛ-2-ІЛІДЕН)-R1-ФЕНІЛ/ЦИКЛОГЕКСИЛ-АМІНІВ ІЗ КАРДІОПРОТЕКТОРНОЮ АКТИВНІСТЮ

Ключові слова: фармакофорне моделювання, 3,5-дизаміщені похідні (4-метил/R-феніл-3H-тіазол-2-іліден)-R1-феніл/циклогексил-амінів, кардіопротекторна активність

Анотація

Мета роботи. Фармакофорне моделювання для ряду 3,5-дизаміщених похідних (4-метил/R-феніл-3H-тіазол-2-іліден)-R1-феніл/циклогексил-амінів із встановленими кардіопротекторними властивостями.

Матеріали і методи. Об’єктами дослідження були 3,5-дизаміщені похідні (4-метил/R-феніл-3H-тіазол-2-іліден)-R1-феніл/циклогексил-амінів із встановленою кардіопротекторною активністю. Фармакофорне моделювання проводили в програмному середовищі для обчислювальних хімічних досліджень Molecular Operating Environment (MOE) версії 2007.09. У даному дослідженні використовували силове поле MMFF94x, оптимізацію геометрії конформерів проводили методом стохастичного пошуку.

Результати й обговорення. У процесі фармакофорного моделювання розроблено 8 моделей, які характеризуються різним складом та координатами фармакофорних центрів, а також точністю класифікації. У всіх моделях ключову роль відіграють наявні в активних молекулах акцептори водневого зв’язку та гідрофобні області. Створена фармакофорна модель містить дві пари фармакофорних центрів, які знаходяться на протилежних краях та однієї гідрофобної області розташованої біля центру фармакофора. Кожна з цих пар сформована з близько розташованих (відстані 2,85 та 3,79 Å відповідно) гідрофобного фармакофорного центру та проекції донора водневого зв’язку.

Висновки. Проведене фармакофорне моделювання ряду 3,5-дизаміщених похідних (4-метил/R-феніл-3H-тіазол-2-іліден)-R1-феніл/циклогексил-амінів з дослідженими in vivo кардіопротекторними властивостями дало змогу виділити можливий фармакофор, що складається із трьох гідрофобних областей та двох проекцій акцепторів водневого зв’язку. Точність класифікації активних та неактивних сполук даною моделлю становить 0,73. На основі аналізу узгодженої з фармакофорною моделлю конформації сполуки з найбільшою кардіопротекторною активністю висунуто гіпотезу про участь ацетильної групи, іміно-групи та можливо дистального атома Нітрогену піперазинового фрагменту у взаємодії з амінокислотами – донорами Гідрогену біомішені. Подальші дослідження потрібні для ідентифікації біомішені, відповідальної за прояв кардіопротекторних властивостей. Одержана фармакофорна модель буде в подальшому використовуватись для in silico скринінгу молекулярних баз даних з метою ідентифікації віртуальних хітів та цілеспрямованого пошуку нових кардіопротекторів.

Біографія автора

I. V. Drapak, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

канд. фарм. н., доцент кафедри загальної, біонеорганічної, фізколоїдної хімії

Посилання

Starosyla SA, Volynets GP, Bdzhola VG, Go lub AG, Yarmoluk SM. Pharmacophore approaches in protein kinase inhibitors design. World J Pharmacol. 2014; 3(4): 162-73.

Chen Z, Li HL, Zhang QJ, Bao XG, Yu KQ, Luo XM, Zhu WL, Jiang HL. Pharmacophorebased virtual screening versus dockingbased virtual screening: a benchmark comparison against eight targets. Acta Pharmacol Sin. 2009;30(12): 1694-708.

Koes DR. Pharmacophore modeling: methods and applications. Computer-Aided Drug Discovery. Methods in Pharmacology and Toxicology. Humana Press, New York, NY.2015:167-188. DOI 10.1007/7653_2015_46

Yeromina HO, Drapak IV, Perekhoda LO, Yaremenko VD, Demchenko AM. Synthesis of 2-(4-aryl(adamantyl)-2-phenyliminothiazol-3-yl)-ethanol derivatives and prediction of their biological activity. Der Pharma Chemica. 2016;8(3): 64-70.

Chemical Computing Group Inc. MOE 2007.09 (Molecular Operating Environment software). Available at: http://www.chemcomp.com.

Zimenkovskyi BS, Deviniak OT, Lesyk RB. [Modeling of a possible pharmacophoric group of 4-thiazolidinones with antitumor activity]. Zhurn orhan i farmats khimii. 2012;10,4(40): 76-82. Ukrainian.

Опубліковано
2019-03-27
Номер
Розділ
СИНТЕЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ СПОЛУК