ДОСЛІДЖЕННЯ ВПЛИВУ ФЛУМАЗЕНІЛУ НА ПРОТИСУДОМНИЙ ПОТЕНЦІАЛ ДИГОКСИНУ ТА ВАЛЬПРОАТУ
DOI:
https://doi.org/10.11603/2312-0967.2025.4.15709Ключові слова:
дигоксин, вальпроат, ад’ювант, флумазеніл, протисудомна дія, пентилентетразолові судомиАнотація
Мета роботи – дослідження впливу флумазенілу на протисудомний потенціал серцевого глікозиду дигоксину та його комбінації з вальпроатом натрію.
Матеріали і методи. Дослідження проводили на 48 білих рандомбредних мишах-самцях масою 20-24 г. Тваринам залежно від групи вводили вальпроат натрію 150 мг/кг внутрішньошлунково, дигоксин 0,8 мг/кг підшкірно, флумазеніл 5 мг/кг внутрішньоочеревинно відповідно до протоколу. Судоми моделювали підшкірним введенням пентилентетразолу у дозі 80 мг/кг. Оцінювали латентний період першого нападу, кількість судом та їхній характер (клонічні / тонічні), тяжкість конвульсій, загальну тривалість судомного періоду, час життя тварин до загибелі та загальний показник летальності в експериментальних групах тварин.
Результати і обговорення. На моделі гострих пентилентетразолових судом встановлено, що селективний антагоніст ГАМКА-рецепторів флумазеніл потенціює антисудомну дію субефективної дози вальпроату, частково нівелює ефект дигоксину та суттєво послаблює синергію комбінації вальпроат + дигоксин. Це свідчить про значущий внесок ГАМКА-бензодіазепін-чутливих механізмів у реалізацію захисних ефектів зазначених препаратів. Ймовірною є фармакодинамічна (а не фармакокінетична) природа взаємодій.
Висновки. Отримані результати не лише доводять роль бензодіазепінових (ГАМКА-рецепторних) механізмів у реалізації протисудомних ефектів як вальпроату, так і його нетипового ад’юванта дигоксину, але й обґрунтовують доцільність вивчення бензодіазепін-чутливої складової як окремого механізму у дії протиепілептичних препаратів.
Посилання
Elkommos S, Mula M. Current and future phar¬macotherapy options for drug-resistant epilepsy. Expert Opin Pharmacother. 2022;23:2023-34. DOI: 10.1080/14656566.2022.2128670 DOI: https://doi.org/10.1080/14656566.2022.2128670
Perucca E, Perucca P, White HS, Wirrell EC. Drug resist¬ance in epilepsy. Lancet Neurol. 2023;22:723-34. DOI: 10.1016/S1474-4422(23)00151-5 DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00151-5
Tsyvunin VV. Study of the effect of darbufelone on the anticonvulsant potential of classical antiepileptic drugs. Pharmacological magazine. 2024;(6):73-83. DOI: 10.32352/0367-3057.6.24.06 DOI: https://doi.org/10.32352/0367-3057.6.24.06
Funck VR, Ribeiro LR, Pereira LM, et al. Contrasting effects of Na+, K+-ATPase activation on seizure activity in acute versus chronic models. Neuroscience. 2015;298:171-9. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.04.031 DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.04.031
Dhir A. An update of cyclooxygenase (COX)-inhibi¬tors in epilepsy disorders. Expert Opin Investig Drugs. 2019;28:191-205. DOI: 10.1080/13543784.2019.1557147 DOI: https://doi.org/10.1080/13543784.2019.1557147
Sanz P, Rubio T, Garcia-Gimeno MA. Neuroinflammation and Epilepsy: From Pathophysiology to Therapies Based on Repurposing Drugs. Int J Mol Sci. 2024;25(8):4161. DOI: 10.3390/ijms25084161 DOI: https://doi.org/10.3390/ijms25084161
Pawlik MJ, Miziak B, Walczak A, et al. Selected Molecular Targets for Antiepileptogenesis. Int J Mol Sci. 2021;22:9737. DOI: 10.3390/ijms22189737 DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22189737
Tsyvunin V., Shtrygol S., Shtrygol D. Digoxin enhances the effect of antiepileptic drugs with different mechanism of action in the pentylenetetrazole-induced seizures in mice. Epilepsy Res. 2020;167:106465. DOI: 10.1016/j.eplep¬syres.2020.106465 DOI: https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2020.106465
Tsyvunin V, Shtrygol S, Mishchenko M, Shtrygol D. Digoxin at sub-cardiotonic dose modulates the anticonvul¬sive potential of valproate, levetiracetam and topiramate in experimental primary generalized seizures. Ceska Slov Farm. 2022;71(2):78-88. DOI: https://doi.org/10.5817/CSF2022-2-76
Tsyvunin VV, Shtrigol SYu, Gorbach TV. Effect of digoxin, sodium valproate, their combination and celecoxib on neu¬roactive amino acids content and cerebral Na+, K+-AT-Pase activity in pentylenetetrazole-kindled mice. Phar¬macology and medicinal toxicology. 2023;17(4):227-39. DOI: 10.33250/17.04.227 DOI: https://doi.org/10.33250/17.04.227
Zhu S, Sridhar A, Teng J, et al. Structural and dynamic mechanisms of GABAA receptor modulators with oppos¬ing activities. Nat Commun. 2022;13:4582. DOI: 10.1038/ s41467-022-32212-4
Monteiro ÁB, Alves AF, Ribeiro Portela AC, et al. Penty¬lenetetrazole: A review. Neurochem Int. 2024;180:105841. DOI: 10.1016/j.neuint.2024.105841 DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuint.2024.105841
Löscher W, Hönack D. Effects of the non-NMDA antag¬onists NBQX and the 2,3-benzodiazepine GYKI 52466 on different seizure types in mice: comparison with diaz¬epam and interactions with flumazenil. Br J Pharmacol. 1994;113(4):1349-57. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1994. tb17146.x DOI: https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1994.tb17146.x
Wang N, Liu R, Wang S, et al. High-dose benzodiazepines positively modulate GABAA receptors via a flumazenil-in¬sensitive mechanism. Int J Mol Sci. 2021;22(1):42. DOI: 10.3390/ijms22010042 DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23010042
Rathouská J, Kubová H, Mares P, Vorlícek J. Anticonvul¬sant activity of flumazenil in rats during ontogenetic devel¬opment. Pharmacol Biochem Behav. 1993;44(3):581-6. DOI: 10.1016/0091-3057(93)90170-X DOI: https://doi.org/10.1016/0091-3057(93)90170-X
Alquier T, Christian-Hinman CA, Alfonso J, Færge¬man NJ. From benzodiazepines to fatty acids and beyond: revisiting the role of ACBP/DBI. Trends Endo¬crinol Metab. 2021;32(11):890-903. DOI: 10.1016/j. tem.2021.08.009 DOI: https://doi.org/10.1016/j.tem.2021.08.009
Rommelspacher H. Beta-carbolines as endoge¬nous inverse agonists at benzodiazepine recep-tors. Prog Brain Res. 1990;84:81-102. DOI: 10.1016/ S0079-6123(08)61602-5
Tonon MC, et al. Endozepines: structure, localization, and actions on GABA-A receptors. Front Endocrinol (Laus¬anne). 2020;11:630429. DOI: 10.3389/fendo.2020.630429
Preston CL, editor. Stockley’s Drug Interactions: A Source Book of Interactions, Their Mechanisms, Clinical Importance and Management. 12th ed. London: Pharma¬ceutical Press; 2019. 2048 p.
Brunton LL, Knollmann BC, editors. Goodman & Gil¬man’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 14th ed. New York: McGraw Hill; 2022. 1664 p.
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2025 Фармацевтичний часопис
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі
. - Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
