IN SILICO ДОСЛІДЖЕННЯ МЕХАНІЗМУ ПРОТИПУХЛИННОЇ АКТИВНОСТІ (E)-2-((5-(3-(2-ФЛУОРОФЕНІЛ)АКРИЛОЇЛ)-4-МЕТИЛТІАЗОЛ-2-ІЛ)АМІНО)ІЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОНУ (LES-6489)
DOI:
https://doi.org/10.11603/2312-0967.2024.2.14747Ключові слова:
тіазоли, ізоіндол, протипухлинна активність, молекулярний докінг, моделювання молекулярної динамікиАнотація
Мета. Здійснити прогнозування механізмів реалізації протипухлинної активності з використанням сучасних веб-інструментів для сполуки Les-6489.
Матеріали і методи. Для сполуки Les-6489 проведений молекулярний докінг щодо EGFR та HER2 тирозинкіназ. Для оцінки стабільності комплексів з Les-6489 було проведено моделювання молекулярної динаміки (MD) за допомогою GROMACS 13 доступ до якого здійснюється через сервер SiBioLead.
Результати й обговорення. В результаті проведених in silico досліджень для досліджуваної сполуки Les-6489 було спрогнозовано механізм протипухлинної активності, який реалізується шляхом інгібування EGFR та HER2 тирозинкіназ.
Висновки. Отримані в процесі досліджень результати можуть стати платформою для подальшої структурної оптимізації ідентифікованої сполуки на основі тіазол-ізоіндольних гібридних молекул у розробці сучасних протипухлинних агентів.
Посилання
T Chhabria M, Patel S, Modi P, S Brahmkshatriya P. Thiazole: A review on chemistry, synthesis and therapeutic importance of its derivatives. Current topics in medicinal chemistry. 2016;16(26):2841-62.
Fedusevych OM, Yushyn IM, Demchuk IL, Lesyk RB. Synthesis and evaluation of the anticancer activity of 2-aminoisoindole-thizolidinone hybrids. Pharmaceutical review. 2023;4:5-11.
Weintraub RA, Wang X. Recent Developments in Isoindole Chemistry. Synthesis. 2023;55(04):519-546.
Csende F, Porkoláb A. A review on antibacterial activity of some isoindole derivatives. Der Pharma. Chem. 2018;10:43-50.
Kaur Bhatia R. Isoindole derivatives: Propitious anticancer structural motifs. Current topics in medicinal chemistry. 2017;17(2):189-207.
Fedusevych OM, Lozynskyi A, Sulyma M, Lesyk R. 2-((5-(3-(2-Fluorophenyl) acryloyl)-4-methylthiazol-2-yl)amino)isoindoline-1,3-dione. Molbank. 2024;2024(1):M1785.
Gfeller D, Grosdidier A, Wirth M, Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules. Nucleic acids research. 2014;42(W1):W32-8.
Ghorab MM, Soliman AM, El-Adl K, Hanafy NS. New quinazoline sulfonamide derivatives as potential anticancer agents: Identifying a promising hit with dual EGFR/VEGFR-2 inhibitory and radiosensitizing activity. Bioorganic Chemistry. 2023;140:106791..
Press MF, Lenz HJ. EGFR, HER2 and VEGF pathways: validated targets for cancer treatment. Drugs. 2007;67:2045-75.
Bose P, Ozer H. Neratinib: an oral, irreversible dual EGFR/HER2 inhibitor for breast and non-small cell lung cancer. Expert opinion on investigational drugs. 2009;18(11):1735-51.
Morrison G, Fu X, Shea M, Nanda S, Giuliano M, Wang T, Klinowska T, Osborne CK, Rimawi MF, Schiff R. Therapeutic potential of the dual EGFR/HER2 inhibitor AZD8931 in circumventing endocrine resistance. Breast cancer research and treatment. 2014;144:263-72.
Montemurro F, Valabrega G, Aglietta M. Lapatinib: a dual inhibitor of EGFR and HER2 tyrosine kinase activity. Expert opinion on biological therapy. 2007;7(2):257-68.
Kawakita Y, Seto M, Ohashi T, Tamura T, Yusa T, Miki H, Iwata H, Kamiguchi H, Tanaka T, Sogabe S, Ohta Y. Design and synthesis of novel pyrimido[4,5-b]azepine derivatives as HER2/EGFR dual inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry. 2013;21(8):2250-61.
Aertgeerts K, Skene R, Yano J, Sang BC, Zou H, Snell G, Jennings A, Iwamoto K, Habuka N, Hirokawa A, Ishikawa T. Structural analysis of the mechanism of inhibition and allosteric activation of the kinase domain of HER2 protein. Journal of Biological Chemistry. 2011;286(21):18756-65.
Guex N, Peitsch MC. SWISS‐MODEL and the Swiss‐Pdb Viewer: an environment for comparative protein modeling. electrophoresis. 1997;18(15):2714-23.
Eberhardt J, Santos-Martins D, Tillack AF, Forli S. AutoDock Vina 1.2. 0: New docking methods, expanded force field, and python bindings. Journal of chemical information and modeling. 2021;61(8):3891-3898.
Halgren TA. Merck molecular force field. I. Basis, form, scope, parameterization, and performance of MMFF94. Journal of computational chemistry. 1996;17(5‐6):490-519.
Son S, Elkamhawy A, Gul AR, Al‐Karmalawy AA, Alnajjar R, Abdeen A, Ibrahim SF, Alshammari SO, Alshammari QA, Choi WJ, Park TJ. Development of new TAK-285 derivatives as potent EGFR/HER2 inhibitors possessing antiproliferative effects against 22RV1 and PC3 prostate carcinoma cell lines. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2023;38(1):2202358.
Spoel DV, Lindahl E, Hess B, Groenhof G, Mark AE, Berendsen HJ. GROMACS: fast, flexible, and free. J Comput Chem. 2005;26(16):1701-18.
Bjelkmar P, Larsson P, Cuendet MA, Hess B, Lindahl E. Implementation of the CHARMM force field in GROMACS: analysis of protein stability effects from correction maps, virtual interaction sites, and water models. Journal of chemical theory and computation. 2010;6(2):459-66.
Sasidharan S, Saudagar P. Prediction, validation, and analysis of protein structures: a beginner’s guide. InAdvances in Protein Molecular and Structural Biology Methods 2022 (pp. 373-385). Academic Press.
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2024 Фармацевтичний часопис
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі
. - Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
