ЗАМІЩЕНІ 3-R-7,8-ДИГІДРО-2Н-ПІРОЛО[1,2-а][1,2,4]ТРИАЗИНО[2,3-с]ХІНАЗОЛІН-5а(6Н)-АЛКІЛКАРБОНОВІ КИСЛОТИ – ПЕРСПЕКТИВНИЙ КЛАС МАЛОТОКСИЧНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ АГЕНТІВ

Ключові слова: 3-R-7,8-дигідро-2Н-піроло[1,2-а][1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-5а(6Н)-алкілкарбонові кислоти, гостра токсичність, карагеніновий набряк, протизапальна активність

Анотація

Мета роботи. Дослідження протизапальної активності та гострої токсичності оригінальних 3-R-7,8-дигідро-2Н-піроло[1,2-а][1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-5а(6Н)-алкілкарбонових кислот.

Матеріали і методи. Дослідження протизапальної активності проводили на моделі карагенінового набряку лапки білих щурів-самців лінії «Вістар» масою 140 – 220 г. Досліджувані речовини вводили перорально у вигляді водної суспензії, стабілізованої Твіном 80, за допомогою атравматичного зонда в дозі 25 мг/кг, натрію диклофенак – 10 мг/кг. Показники гострої токсичності досліджуваних сполук було спрогнозовано in silico (програмні пакети GUSAR і TEST) та встановлено in vivo на білих безпородних мишах обох статей масою 16 – 24 г. Синтезовані сполуки вводили одноразово внутрішньоочеревинно у вигляді тонкої суспензії у фізіологічному розчині, стабілізованої Твіном 80. Середньолетальні дози (ЛД50) визначали за методом В. Прозоровського. Статистичну обробку даних проводили за загальноприйнятими підходами за допомогою статистичного пакета програм «STATISTICA® for Windows 6.0» (StatSoft Inc, № АХХR712D833214FAN5).

Результати й обговорення. Вивчення протизапальної дії похідних піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназоліну показало, що досліджувані сполуки є високоактивними протизапальними агентами, які за рівнем дії конкурують або перевищують препарат порівняння «Натрію диклофенак». Найбільш активною виявилась 3-(3-метил-2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a(6H)-іл)пропанова кислота (5), яка за рівнем дії перевищує препарат порівняння більше ніж на 20 %. Результати вивчення гострої токсичності похідних піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінів, проведені методами in silico та in vivo, корелюють поміж собою. Внутрішньоочеревинне введення досліджуваних сполук білим безпородним мишам у дозах від 500 до 1500 мг/кг дозволило віднести їх до IV та V класу токсичності (малотоксичні та практично нетоксичні сполуки, згідно із класифікацією токсичності при парентеральних способах введення).

Висновки. Досліджено протизапальну активність та гостру токсичність серед оригінальних піроло[1,2-а][1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолінів і встановлено, що більшість досліджуваних сполук проявляють виражену протизапальну дію при внутрішньошлунковому введенні та належать до практично нетоксичних або малотоксичних сполук (IV-V клас). Обговорено взаємозв’язок «хімічна будова – протизапальна активність» і показано, що введення залишку пропанової кислоти в положення 5а зазначеної системи є виправданим у плані пошуку сполук з антиексудативною дією, а зазначені структури є перспективною групою для проведення подальшого спрямованого синтезу і фармакологічних досліджень із метою створення на їх основі нових нестероїдних протизапальних засобів.

Біографії авторів

V. V. Stavytskyi, Запорізький державний медичний університет

аспірант кафедри органічної і біоорганічної хімії

O.Yu. Voskoboinik, Запорізький державний медичний університет

д. фарм. н., доцент кафедри органічної і біоорганічної хімії

I.S. Nosulenko, Запорізький державний медичний університет

к. фарм. н., старший викладач кафедри кафедра фармакогнозії, фармакології та ботаніки

O.O. Klimova, Запорізький національний університет

к. біол. н., старший викладач кафедри фізіології, імунології і біохімії з курсом цивільного захисту та медицини

O. A. Brazhko, Запорізький національний університет

д. біол. н., проф., завідувач кафедри хімії, завідувач лабораторії біотехнології фізіологічно активних речовин

S. I. Kovalenko, Запорізький державний медичний університет

д. фарм. н., проф., завідувач кафедри органічної і біоорганічної хімії

Посилання

Levin JI, Laufer , editors. Anti-Inflammatory Drug Discovery RSC Drug Discovery Series No. 26. Cambridge: Royal Society of Chemistry; 2012.

Nasonov EL. Application of non-steroid anti-inflammatory drugs and inhibitors of COX-2 in the beginning of 21 century. Russkyi medytsynskyi zhurnal. 2003; 11(7): 375-378.

Feuba DA. Gastrointestinal safety and tolerability of non selective nonsteroidal anti¬inflammatory agents and cycloxygenase 2 selective inhibitors. Clevelend Clinic J. Med. 2002; 69He: 31-39.

Simon DL, Botting RM. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol.Rev. 2004; 56: 387-437.

Warner TD, Mitchel JA Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB J. 2004; 18: 790-804.

Balabanova RМ. Effect of selective COX-2 inhibitors on cardio-vascular system at reumathoic diseases. Sovremennaia revmatolohyia. 2010; 2; 88-93.

Stefanov OV., editor. Pre-clinical study of drugs (methodical recommendation). Kyiv: Avitsena; 2001.

Voskoboinik OY, Kovalenko SI, Malkova TS, Stavytskyi VV. inventors; ZSMU, assignee. Pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines and isoindolo[2,1-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines. Ukraine patent 118196; 2018 Dec 10.

European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. Strasbourg: Council of Europe, Act of 1986, Pub. No 123, 51.

Principles of general ethics for experiments on animals. Endokrynolohiia. 2003; 8(1); 142-145.

Fehrenbacher JC, Vasko MR, Duarte DB. Models of Inflammation: Carrageenan- or Complete Freund’s Adjuvant (CFA)-Induced Edema and Hypersensitivity in the Rat. Current Protocols in Pharmacology. 2012; 56(1): 5.4.1–5.4.4. doi:10.1002/0471141755.ph0504s56.

Shejawal N, Menon S, Shailajan S. A simple, sensitive and accurate method for rat paw volume measurement and its expediency in preclinical animal studies. Human and Experimental Toxicology. 2014; 33(2): 123–129.

pharmaexpert.ru [Internet]. Service for prediction of acute toxicity. Available from: www.pharmaexpert.ru

Lagunin A, Zakharov A, Filimonov D, Poroikov V. Molecular Informatics; 2011;

Yap CW. PaDEL-Descriptor: An open source software to calculate molecular descriptors and fingerprints. J. Comput. Chem. 2011;32: 1466–1474.

Prozorovskyi VB, Prozorovskaia MP, Demchenko VM. Express-method for evaluation of maen effective dose and it deviation // Farmakolohyia y toksykolohyia. 1978; 4: 497.

Rebrova OY. Statistical analysis of medical data. Application of Statistica software. Moskow: MediaSfera. 2006.

Yakubovska VV, Seredynska NM, Voskoboinik OY, Stepaniuk HI, Kovalenko SI. Evaluation and characteristic of sodium (3-R-2-oxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-6-yl)alkylcarboxylates and their halogen-containing analogues. Aktualni pytannia farmatsevtychnoi i medychnoi nauky ta praktyky. 2016; 1(20): 60-66. DOI: 10.14739/2409-2932.2016.1.62036.

Kolomoets O, Voskoboynik О, Antypenko O, Berest G, Nosulenko I, Palchikov V, Karpenko O, Kovalenko S. Desing, synthesis and anti-inflammatory activity of dirivatives 10-R-3-aryl-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones of spiro-fused cyclic frameworks. Acta Chim. Slov. 2017; 64(4): 902-910. DOI: 10.17344/acsi.2017.3575.

Sydorov KK. About classification of toxic compounds toxicity at parenteral administration. Toksykolohyia novykh promyshlennykh khymycheskykh veshchestv. 1973; 13: 47–57.

British Pharmacopeia Safety data sheet according to 1907/2006/EC Act of 2013

Опубліковано
2019-09-30
Як цитувати
Stavytskyi, V. V., Voskoboinik, O., Nosulenko, I., Klimova, O., Brazhko, O. A., & Kovalenko, S. I. (2019). ЗАМІЩЕНІ 3-R-7,8-ДИГІДРО-2Н-ПІРОЛО[1,2-а][1,2,4]ТРИАЗИНО[2,3-с]ХІНАЗОЛІН-5а(6Н)-АЛКІЛКАРБОНОВІ КИСЛОТИ – ПЕРСПЕКТИВНИЙ КЛАС МАЛОТОКСИЧНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ АГЕНТІВ. Фармацевтичний часопис, (3), 5-12. https://doi.org/10.11603/2312-0967.2019.3.10468
Номер
Розділ
СИНТЕЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ СПОЛУК