ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК ПОЛІМОРФІЗМУ RS1801133 ГЕНА MTHFR З РОЗВИТКОМ Н-ТИПУ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ
DOI:
https://doi.org/10.11603/1811-2471.2023.v.i2.13788Ключові слова:
гіпертонія, гомоцистеїн, ген, MTHFR, поліморфізм, С677ТАнотація
РЕЗЮМЕ. Cерцево-судинні захворювання і досі залишаються на першому місці серед причин смертності в Україні та інших країнах. За даними ВООЗ, відмічається прогресуючий ріст випадків гіпертонічної хвороби у світі. Однією з резистентних до лікування за стандартними протоколами антигіпертензивних препаратів форм є Н-тип есенціальної гіпертензії, який асоціюється з гіпергомоцистеїнемією. На сьогоднішній день актуальним є вивчення генетичних факторів для виникнення ГХ задля можливостей розробки таргетної терапії, а також коригування лікувальних протоколів для гіпергомоцистеїнемії, асоційованої з гіпертензією.
Мета – проаналізувати наявність та характер зв’язку між поліморфізмом С677Т гена MTHFR з рівнем АТ та гіпергомоцистеїнемією, вивчити основні ланки патогенезу Н-типу АГ; проаналізувати патогенез розвитку H-HTN.
Матеріал і методи. У дослідженні взяли участь 27 обстежуваних, яким було визначено рівні гомоцистеїну та виконано загальне клінічне обстеження. У 17 з них було встановлено діагноз Н-типу гіпертонічної хвороби. Вони склали основну (І) групу. Контрольну (ІІ) групу склали 10 осіб без серцево-судинної та інших патологій і з нормальними рівнями гомоцистеїну. Всім обстежуваним проводили генетичне дослідження С677Т гена MTHFR методом ПЛР.
Результати. В основній (І) групі відмічено високу поширеність гомозиготного стану за мутантним алелем Т (70,6 %), що корелювало зі збільшенням ступеня ГХ та рівнем гіпергомоцистеїнемії. У 17,6 % пацієнтів з генотипом ТТ був 2 ступінь АГ, а у 52,9 % – 3 ступінь АГ. Рівні гомоцистеїну значно перевищували нормальні показники та асоціювалися з резистентністю до лікування за стандартними протоколами.
Висновки. Н-тип ГХ асоціюється з наявністю мутації в гені MTHFR, генотип ТТ якого корелює з підвищеним рівнем АТ та призводить до зростання тяжкості артеріальної гіпертензії. Тому виявлення поліморфізму С677Т дозволить прогнозувати розвиток резистентної ГХ та коригувати лікувальну тактику у лікуванні таких пацієнтів.
Посилання
NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC) (2021). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet (London, England), 398 (10304), 957–980. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01330-1 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01330-1
NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC) (2017). Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 19·1 million participants. Lancet (London, England), 389(10064), 37–55. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31919-5 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31919-5
Zhou, B., Perel, P., Mensah, G. A., & Ezzati, M. (2021). Global epidemiology, health burden and effective interventions for elevated blood pressure and hypertension. Nature reviews. Cardiology, 18(11), 785–802. https://doi.org/10.1038/s41569-021-00559-8 DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-021-00559-8
Unger, T., Borghi, C., Charchar, F., Khan, N. A., Poulter, N. R., Prabhakaran, D., Ramirez, A., Schlaich, M., Stergiou, G. S., Tomaszewski, M., Wainford, R. D., Williams, B., & Schutte, A. E. (2020). 2020 International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines. Hypertension (Dallas, Tex. : 1979), 75(6), 1334–1357. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15026 DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15026
Koval, S., Snigurska, I., Bozhko, V., & Miloslavsky, D. (2021). The problem of hypertensive heart disease regression in patients with arterial hypertension. HYPERTENSION, 13(6), 28–34. https://doi.org/10.22141/2224-1485.13.6.2020.223078 DOI: https://doi.org/10.22141/2224-1485.13.6.2020.223078
World Health Organization (WHO) Raised Blood Pressure. 2019. [(accessed on 25 August 2021)]. Available online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension
Sadeghian, S., Fallahi, F., Salarifar, M., Davoodi, G., Mahmoodian, M., Fallah, N., Darvish, S., Karimi, A., & Tehran Heart Center (2006). Homocysteine, vitamin B12 and folate levels in premature coronary artery disease. BMC cardiovascular disorders, 6, 38. https://doi.org/10.1186/1471-2261-6-38 DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2261-6-38
Guo, H., Chi, J., Xing, Y., & Wang, P. (2009). Influence of folic acid on plasma homocysteine levels & arterial endothelial function in patients with unstable angina. The Indian journal of medical research, 129(3), 279–284.
Hankey, G. J., & Eikelboom, J. W. (1999). Homocysteine and vascular disease. Lancet (London, England), 354(9176), 407–413. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(98)11058-9 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(98)11058-9
Wang, W., Ji, P., Wang, Y., Guo, H., Bian, R., Xu, J., & Xiong, Y. (2018). Prevalence of hyperhomocysteinemia and its associated factors in patients with primary hypertension in Chinese urban communities: A cross-sectional study from Nanjing. Clinical and experimental hypertension (New York, N.Y. : 1993), 40(5), 495–500. https://doi.org/10.1080/10641963.2017.1403621 DOI: https://doi.org/10.1080/10641963.2017.1403621
Lim, U., & Cassano, P. A. (2002). Homocysteine and blood pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. American journal of epidemiology, 156(12), 1105–1113. https://doi.org/10.1093/aje/kwf157 DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwf157
Li, S., Li, G., Luo, X., Huang, Y., Wen, L., & Li, J. (2021). Endothelial Dysfunction and Hyperhomocysteinemia-Linked Cerebral Small Vessel Disease: Underlying Mechanisms and Treatment Timing. Frontiers in neurology, 12, 736309. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.736309 DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2021.736309
Liu, L. S., & Writing Group of 2010 Chinese Guidelines for the Management of Hypertension (2011). Zhonghua xin xue guan bing za zhi, 39(7), 579–615.
Flister, M. J., Tsaih, S. W., O'Meara, C. C., Endres, B., Hoffman, M. J., Geurts, A. M., Dwinell, M. R., Lazar, J., Jacob, H. J., & Moreno, C. (2013). Identifying multiple causative genes at a single GWAS locus. Genome research, 23(12), 1996–2002. https://doi.org/10.1101/gr.160283.113 DOI: https://doi.org/10.1101/gr.160283.113
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MTHFR
Nursal, A. F., Kaya, S., Sezer, O., Karakus, N., & Yigit, S. (2018). MTHFR gene C677T and A1298C variants are associated with FMF risk in a Turkish cohort. Journal of clinical laboratory analysis, 32(2), e22259. https://doi.org/10.1002/jcla.22259 DOI: https://doi.org/10.1002/jcla.22259
Ren, Y., He, Y. H., & Cao, M. J. (2018). Correlation analysis of MTHFR andMTRR gene related mutations with H type hypertension. J. Yan’an U, 16(3), 73-76
Pereira, A. C., Schettert, I. T., Morandini Filho, A. A., Guerra-Shinohara, E. M., & Krieger, J. E. (2004). Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) c677t gene variant modulates the homocysteine folate correlation in a mild folate-deficient population. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry, 340(1-2), 99–105. https://doi.org/10.1016/j.cccn.2003.09.016 DOI: https://doi.org/10.1016/j.cccn.2003.09.016
Goyette, P., Sumner, J. S., Milos, R., Duncan, A. M., Rosenblatt, D. S., Matthews, R. G., & Rozen, R. (1994). Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification. Nature genetics, 7(2), 195–200. https://doi.org/10.1038/ng0694-195 DOI: https://doi.org/10.1038/ng0694-195
Li, J., Jiang, S., Zhang, Y., Tang, G., Wang, Y., Mao, G., Li, Z., Xu, X., Wang, B., & Huo, Y. (2015). H-type hypertension and risk of stroke in chinese adults: A prospective, nested case-control study. Journal of translational internal medicine, 3(4), 171–178. https://doi.org/10.1515/jtim-2015-0027 DOI: https://doi.org/10.1515/jtim-2015-0027
Smith, A. D., & Refsum, H. (2021). Homocysteine - from disease biomarker to disease prevention. Journal of internal medicine, 290(4), 826–854. https://doi.org/10.1111/joim.13279 DOI: https://doi.org/10.1111/joim.13279
Nakata, Y., Katsuya, T., Takami, S., Sato, N., Fu, Y., Ishikawa, K., Takiuchi, S., Rakugi, H., Miki, T., Higaki, J., & Ogihara, T. (1998). Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism: relation to blood pressure and cerebrovascular disease. American journal of hypertension, 11(8 Pt 1), 1019–1023. https://doi.org/10.1016/s0895-7061(98)00046-6 DOI: https://doi.org/10.1016/S0895-7061(98)00046-6
Конвенція про захист прав і гідності людини щодо застосування біології та медицини: Конвенція про права людини та біомедицину. Редакція від 25.01.2005, підстава - 994_686
Rodríguez-Esparragón, F., Hernández-Perera, O., Rodríguez-Pérez, J. C., Anábitarte, A., Díaz-Cremades, J. M., Losada, A., Fiuza, D., Hernández, E., Yunis, C., & Ferrario, C. M. (2003). The effect of methylenetetrahydrofolate reductase C677T common variant on hypertensive risk is not solely explained by increased plasma homocysteine values. Clinical and experimental hypertension (New York, N.Y. : 1993), 25(4), 209–220. https://doi.org/10.1081/ceh-120020391 DOI: https://doi.org/10.1081/CEH-120020391
Cortese, C., & Motti, C. (2001). MTHFR gene polymorphism, homocysteine and cardiovascular disease. Public health nutrition, 4(2B), 493–497. https://doi.org/10.1079/phn2001159 DOI: https://doi.org/10.1079/PHN2001159
Meng, H., Huang, S., Yang, Y., He, X., Fei, L., & Xing, Y. (2021). Association Between MTHFR Polymorphisms and the Risk of Essential Hypertension: An Updated Meta-analysis. Frontiers in genetics, 12, 698590. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.698590 DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2021.698590
Qian, X., Lu, Z., Tan, M., Liu, H., & Lu, D. (2007). A meta-analysis of association between C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension. European journal of human genetics : EJHG, 15(12), 1239–1245. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201914 DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201914
Liu, H. Y., Ma, P., & Xu, Q. B. (2011). The correlation between polymorphisms of N5, 10 methylenetetrahydrofolate reductase and essential hypertension in Han population in Ningxia. Guangdong Med J, 32(15), 1977-1980.
Yang, K. M., Jia, J., Mao, L. N., Men, C., Tang, K. T., Li, Y. Y., Ding, H. X., & Zhan, Y. Y. (2014). Methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism and essential hypertension: A meta-analysis of 10,415 subjects. Biomedical reports, 2(5), 699–708. https://doi.org/10.3892/br.2014.302 DOI: https://doi.org/10.3892/br.2014.302
Zhang, C., Dou, Z., Zhao, C., Li, J., Xin, Q., Feng, Y., Xie, Y., & Cao, J. (2022). Analysis of the Correlation between the Distribution of MTHFR Gene and the Severity and Renal Function of Elderly Patients with H-Type Hypertension. Journal of healthcare engineering, 2022, 8352005. https://doi.org/10.1155/2022/8352005 DOI: https://doi.org/10.1155/2022/8352005
Ward, M., Hughes, C. F., Strain, J. J., Reilly, R., Cunningham, C., Molloy, A. M., Horigan, G., Casey, M., McCarroll, K., O'Kane, M., Gibney, M. J., Flynn, A., Walton, J., McNulty, B. A., McCann, A., Kirwan, L., Scott, J. M., & McNulty, H. (2020). Impact of the common MTHFR 677C→T polymorphism on blood pressure in adulthood and role of riboflavin in modifying the genetic risk of hypertension: evidence from the JINGO project. BMC medicine, 18(1), 318. https://doi.org/10.1186/s12916-020-01780-x DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-020-01780-x
Joffres, M., Falaschetti, E., Gillespie, C., Robitaille, C., Loustalot, F., Poulter, N., McAlister, F. A., Johansen, H., Baclic, O., & Campbell, N. (2013). Hypertension prevalence, awareness, treatment and control in national surveys from England, the USA and Canada, and correlation with stroke and ischaemic heart disease mortality: a cross-sectional study. BMJ open, 3(8), e003423. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2013-003423 DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2013-003423
Sutton-Tyrrell, K., Bostom, A., Selhub, J., & Zeigler-Johnson, C. (1997). High homocysteine levels are independently related to isolated systolic hypertension in older adults. Circulation, 96(6), 1745–1749. https://doi.org/10.1161/01.cir.96.6.1745 DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.96.6.1745
Sen, U., Mishra, P. K., Tyagi, N., & Tyagi, S. C. (2010). Homocysteine to hydrogen sulfide or hypertension. Cell biochemistry and biophysics, 57(2-3), 49–58. https://doi.org/10.1007/s12013-010-9079-y DOI: https://doi.org/10.1007/s12013-010-9079-y
Yang, G., Wu, L., Jiang, B., Yang, W., Qi, J., Cao, K., Meng, Q., Mustafa, A. K., Mu, W., Zhang, S., Snyder, S. H., & Wang, R. (2008). H2S as a physiologic vasorelaxant: hypertension in mice with deletion of cystathionine gamma-lyase. Science (New York, N.Y.), 322(5901), 587–590. https://doi.org/10.1126/science.1162667 DOI: https://doi.org/10.1126/science.1162667
Rochette, L., & Vergely, C. (2008). Le sulfure d'hydrogène (H2S), un gaz endogène à l'odeur d'oeuf pourri, pourrait être un régulateur des fonctions cardiovasculaires [Hydrogen sulfide (H2S), an endogenous gas with odor of rotten eggs might be a cardiovascular function regulator]. Annales de cardiologie et d'angeiologie, 57(3), 136–138. https://doi.org/10.1016/j.ancard.2008.02.014 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ancard.2008.02.014
Zhao, W., Zhang, J., Lu, Y., & Wang, R. (2001). The vasorelaxant effect of H(2)S as a novel endogenous gaseous K(ATP) channel opener. The EMBO journal, 20(21), 6008–6016. https://doi.org/10.1093/emboj/20.21.6008 DOI: https://doi.org/10.1093/emboj/20.21.6008
Spence J. D. (2001). Patients with atherosclerotic vascular disease: how low should plasma homocyst(e)ine levels go?. American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions, 1(2), 85–89. https://doi.org/10.2165/00129784-200101020-00002 DOI: https://doi.org/10.2165/00129784-200101020-00002
Ansari, E., Anderson, B., & Kauser, K. (2021). Retained Functionality of Atherosclerotic Human Arteries Following Photoactivated Linking of the Extracellular Matrix by Natural Vascular Scaffolding Treatment. Journal of cardiovascular translational research, 14(3), 441–448. https://doi.org/10.1007/s12265-020-10063-y DOI: https://doi.org/10.1007/s12265-020-10063-y
Kumar, M., & Sandhir, R. (2018). Neuroprotective Effect of Hydrogen Sulfide in Hyperhomocysteinemia Is Mediated Through Antioxidant Action Involving Nrf2. Neuromolecular medicine, 20(4), 475–490. https://doi.org/10.1007/s12017-018-8505-y DOI: https://doi.org/10.1007/s12017-018-8505-y
Distrutti, E., Mencarelli, A., Santucci, L., Renga, B., Orlandi, S., Donini, A., Shah, V., & Fiorucci, S. (2008). The methionine connection: homocysteine and hydrogen sulfide exert opposite effects on hepatic microcirculation in rats. Hepatology (Baltimore, Md.), 47(2), 659–667. https://doi.org/10.1002/hep.22037 DOI: https://doi.org/10.1002/hep.22037
Baszczuk, A., Kopczyński, Z., & Thielemann, A. (2014). Dysfunkcja śródbłonka naczyniowego u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze z hiperhomocysteinemią [Endothelial dysfunction in patients with primary hypertension and hyperhomocysteinemia]. Postepy higieny i medycyny doswiadczalnej (Online), 68, 91–100. https://doi.org/10.5604/17322693.1087521 DOI: https://doi.org/10.5604/17322693.1087521
Chandra, A., & Angle, N. (2005). Vascular endothelial growth factor stimulates a novel calcium-signaling pathway in vascular smooth muscle cells. Surgery, 138(4), 780–787. https://doi.org/10.1016/j.surg.2005.07.010 DOI: https://doi.org/10.1016/j.surg.2005.07.010
Pan, Y., Ye, S., Yuan, D., Zhang, J., Bai, Y., & Shao, C. (2014). Hydrogen sulfide (H2S)/cystathionine γ-lyase (CSE) pathway contributes to the proliferation of hepatoma cells. Mutation research, 763-764, 10–18. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2014.03.002 DOI: https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2014.03.002
Huang, X., Akgün, E. E., Mehmood, K., Zhang, H., Tang, Z., & Li, Y. (2022). Mechanism of Hypoxia-Mediated Smooth Muscle Cell Proliferation Leading to Vascular Remodeling. BioMed research international, 2022, 3959845. https://doi.org/10.1155/2022/3959845 DOI: https://doi.org/10.1155/2022/3959845
Zhang, S., Bai, Y. Y., Luo, L. M., Xiao, W. K., Wu, H. M., & Ye, P. (2014). Association between serum homocysteine and arterial stiffness in elderly: a community-based study. Journal of geriatric cardiology : JGC, 11(1), 32–38. https://doi.org/10.3969/j.issn.1671-5411.2014.01.007
McMahon, A., McNulty, H., Hughes, C. F., Strain, J. J., & Ward, M. (2016). Novel Approaches to Investigate One-Carbon Metabolism and Related B-Vitamins in Blood Pressure. Nutrients, 8(11), 720. https://doi.org/10.3390/nu8110720 DOI: https://doi.org/10.3390/nu8110720
