ФЕНОТИПОВІ ОЗНАКИ І ПОЛІМОРФІЗМ RS10465885 ГЕНА КОНЕКСИНУ-40 ЯК ПРЕДИКТОРИ ВИНИКНЕННЯ РЕЦИДИВУ АРИТМІЇ У ПАЦІЄНТІВ З ФІБРИЛЯЦІЄЮ ПЕРЕДСЕРДЬ НЕКЛАПАННОГО ҐЕНЕЗУ ПІСЛЯ ВІДНОВЛЕННЯ СИНУСОВОГО РИТМУ ПРИ 1-РІЧНОМУ СПОСТЕРЕЖЕННІ: РЕЗУЛЬТАТИ НЕЙРОМЕРЕЖЕВОГО АНАЛІЗУ

T. V. Mikhalieva; O. S. Sychov; T. V. Getman; V. G. Gurianov; K. O. Mikhaliev

doi:10.11603/2415-8798.2018.2.8998

Автор(и)

T. V. Mikhalieva Державна установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска» Національної академії медичних наук України», Київ, Україна
O. S. Sychov Державна установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска» Національної академії медичних наук України», Київ, Україна
T. V. Getman 1 Державна установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска» Національної академії медичних наук України», Київ, Україна 2 Національний медичний університет ім. академіка О.О. Богомольця, Київ, Україна 3 Державна наукова установа «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами, Київ, Україна
V. G. Gurianov Національний медичний університет ім. академіка О.О. Богомольця, Київ, Україна
K. O. Mikhaliev Державна наукова установа «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами, Київ, Україна

DOI:

https://doi.org/10.11603/2415-8798.2018.2.8998

Ключові слова:

фенотип, поліморфізм, rs10465885, ген, конексин-40, рецидив, фібриляція передсердь, синусовий ритм, нейромережевий аналіз.

Анотація

Фібриляція передсердь (ФП) – порушення серцевого ритму, з яким пов’язаний 1 % (чи навіть більше) витрат бюджету охорони здоров’я в Європі. Незважаючи на те, що відбувається постійне збільшення соціально-економічного тягаря ФП, і спостерігається суттєвий прогрес у розумінні патофізіології цієї аритмії, ефективність її лікування все ще залишається далекою від задовільної. Однією з причин недостатньої ефективності сучасних стратегій профілактики і лікування ФП є існування обмежень у розумінні комплексної патофізіології цього порушення серцевого ритму.

Мета дослідження – вивчити фенотипові й генотипові (поліморфізм rs10465885 гена конексину-40 [Сх40]) предиктори рецидиву аритмії у пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП) неклапанного генезу після відновлення синусового ритму (ВСР ) при однорічному спостереженні (ФП-360), зокрема за допомогою методу побудови та аналізу нейромережевих моделей (НММ).

Матеріали і методи. Обстежено 104 пацієнти з минущими формами ФП неклапанного генезу (середній вік (53±10) року; 80 (76,9 %) чоловіків). Розподіл поліморфних варіантів (ПВ) rs10465885 гена Сх40 (n=73) був наступним: ТТ – 17 (23,3 %) пацієнтів, СТ – 33 (45,2 %), СС – 23 (31,5 %). Проаналізували 122 випадки ВСР : 32 (26,2 %) – медикаментозної кардіоверсії (29 пацієнтів); 63 (51,6 %) – електричної кардіоверсії (53 пацієнти); 27 (22,2 %) – радіочастотої катетерної абляції (22 пацієнти). ФП-360 була у 76 (65,5 %) зі 116 випадків. Для виявлення предикторів ФП-360 застосовували логістичний регресійний аналіз, а також метод побудови НММ (лінійної (ЛІН) та нелінійниx (багатошаровий персептрон (БШ П)).

Результати досліджень та їх обговорення. У результаті роботи нейромережевого генетичного алгоритму (НМГА) були відібрані 16 показників, асоційованих із ФП-360, що включали тип ВСР , ПВ rs10465885, а також окремі клінічні (у т.ч. бал за шкалою CHA 2DS 2-VAS c), лабораторні та ехокардіографічні параметри. Згідно з результатами мультиваріантного логістичного регресійного аналізу, бал за шкалою CHA 2DS 2-VAS c виявився єдиним незалежними предиктором ФП-360. Площа під характеристичною кривою (ППК) для БШ П, що включав усі 16 показників, відібраних у НМГА, була статистично значуще вищою за таку у відповідної ЛІН НММ: 0,874 (95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,798–0,929) проти 0,678 (ДІ 0,583–0,763) відповідно (p<0,001). У процесі максимального скорочення числа можливих предикторів був побудований БШ П, який включав 5 показників (БШ П5): тип ВСР ; ПВ rs10465885; наявність і стадія серцевої недостатності; тип ФП (рецидивна чи уперше діагностована); а також передньо-задній розмір лівого передсердя. ППК для БШ П5 (0,808 (95 % ДІ 0,723-0,876)) була статистично значуще вищою за таку в ЛІН (р=0,027).

Висновки. ФП-360 нелінійно асоціювалася з типом ВСР , ПВ rs10465885 гена Сх40, а також окремими фенотиповими параметрами. Перспективним є подальший пошук найбільш значущих генетичних та епігенетичних предикторів рецидивування ФП у різні терміни після ВСР.

Біографії авторів

T. V. Mikhalieva, Державна установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска» Національної академії медичних наук України», Київ, Україна

Міхалєва Тетяна Вікторівна – молодший науковий співробітник відділу порушень ритму і провідності серця Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска» Національної академії медичних наук України» (Київ, Україна)

O. S. Sychov, Державна установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска» Національної академії медичних наук України», Київ, Україна

Сичов Олег Сергійович – д.мед.н., проф., завідувач відділу порушень ритму і провідності серця Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска» Національної академії медичних наук України» (Київ, Україна)

T. V. Getman, 1 Державна установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска» Національної академії медичних наук України», Київ, Україна 2 Національний медичний університет ім. академіка О.О. Богомольця, Київ, Україна 3 Державна наукова установа «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами, Київ, Україна

Гетьман Таїсія В’ячеславівна – к.мед.н., старший науковий співробітник відділу порушень ритму і провідності серця Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска» Національної академії наук України» (Київ, Україна)

V. G. Gurianov, Національний медичний університет ім. академіка О.О. Богомольця, Київ, Україна

Гур’янов Віталій Григорович – к.мед.н., доцент кафедри медичної і біологічної фізики та інформатики Національного медичного університету ім. акад. О.О. Богомольця

K. O. Mikhaliev, Державна наукова установа «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами, Київ, Україна

Міхалєв Кирило Олексійович – к.мед.н., старший науковий співробітник наукового відділу внутрішньої медицини Державної наукової установи «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами (Київ, Україна).

Адреса для листування: 03087, Україна, Київ, бул. Чоколівський, 31, кв. 25

E-mail: mihalevk@gmail.com

Посилання

Staerk, L., Sherer, J., Ko, D., Benjamin, E. & Helm, R. (2017). Atrial Fibrillation: Epidemiology, Pathophysiology, and Clinical Outcomes. Circulation Research, 120 (9), 1501-1517. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.309732.

Pérez-Serra, A., Campuzano, O. & Brugada, R. (2017). Update about atrial fibrillation genetics. Current Opinion in Cardiology, 32 (3), 246-252. doi: 10.1097/hco.0000000000000387.

Campbell, H. & Wehrens, X. (2018). Genetics of atrial fibrillation: an update. Current Opinion in Cardiology, 33 (3), 304-310. doi: 10.1097/HCO.0000000000000505.

Hayashi, K., Tada, H. & Yamagishi, M. (2017). The genetics of atrial fibrillation. Current Opinion in Cardiology, 32 (1), 10-16. doi: 10.1097/HCO.0000000000000356.

Gutierrez, A. & Chung, M.K. (2016). Genomics of Atrial Fibrillation. Current Cardiology Reports, 18 (6). doi: 10.1007/s11886-016-0735-8.

Christophersen, I.E., Holmegard, H.N., Jabbari, J., Haunsø, S., Tveit, A., Svendsen, J.H., & Olesen, M.S. (2013). Rare Variants in GJA5 Are Associated With Early-Onset Lone Atrial Fibrillation. Canadian Journal of Cardiology, 29 (1), 111-116. doi: 10.1016/j.cjca.2012.08.002.

Wirka, R.C., Gore, S., Wagoner, D.R., Arking, D.E., Lubitz, S.A., Lunetta, K.L., ... Smith, J.D. (2010). A Common Connexin-40 Gene Promoter Variant Affects Connexin-40 Expression in Human Atria and Is Associated With Atrial Fibrillation. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology, 4 (1), 87-93. doi:10.1161/circep.110.959726.

Tribulova, N., Egan Benova, T., Szeiffova Bacova, B., Viczenczova, C. & Barancik, M. (2015). New aspects of pathogenesis of atrial fibrillation: remodeling of intercalated discs. Journal of Physiology and Pharmacology, 66 (5), 625-634.

Retreived from: https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Explore?db=core;r=1:147760132-147761132;v=rs10465885;vdb=variation;vf=5960621.

Sychov, O.S., Mikhalieva, T.V., Talaieva, T.V., Gorbas, I.M., Mikhaliev, K.O. & Zhukovska, A.S. (2015). Allel'nyj polimorfizm gena konneksina-40 (rs10465885) u pacientov s fibrilljaciej predserdij neklapannogo geneza [Allelic polymorphism of connexin-40 gene (rs10465885) in patients with non-valvular atrial fibrillation]. Ukrainskyi kardiolohichnyi zhurnal – Ukainian Journal of Cardiology, 1, 27-39 [in Russian].

Camm, A.J., Savelieva, I., Potpara, T., Hindriks, G., Pison, L. & Blömstrom-Lundqvist, C. (2016). The changing circumstance of atrial fibrillation - progress towards precision medicine. Journal of Internal Medicine, 279 (5), 412-427. doi: 10.1111/joim.12478.

Schotten, U., Hatem, S., Ravens, U., Jaïs, P., Müller, F., Goette, A., … Camm, A.J. (2015). The European Network for Translational Research in Atrial Fibrillation (EUTRAF): Objectives and initial results. Europace, 17 (10), 1457-1466. doi: 10.1093/europace/euv252.

Kirchhof, P., Breithardt, G., Bax, J., Benninger, G., Blomstrom-Lundqvist, C., Boriani, G., … Camm, A. J. (2016). A roadmap to improve the quality of atrial fibrillation management: proceedings from the fifth Atrial Fibrillation Network/European Heart Rhythm Association consensus conference. Europace, 18, 37-50. doi: 10.1093/europace/euv304.

Lubitz, S.A. & Ellinor, P.T. (2018). Genetics of Atrial Fibrillation. Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside, 465-472. doi:10.1016/b978-0-323-44733-1.00049-3

(2013). ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. European Heart Journal, 34 (38), 2949-3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296.

Lang, R.M., Badano, L.P., Mor-Avi, V., Afilalo, J., Armstrong, A., Ernande, L., … Voigt, J. (2015). Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Journal of the American Society of Echocardiography, 28 (1). doi: 10.1016/j.echo.2014.10.003.

Retreived from: https://www.lifetechnologies.com/order/genome-database/browse/genotyping/keyword/rs10465885?ICID=uc-snp-rs10465885.

(2016). ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. (2016). European Heart Journal, 37 (38), 2893-2962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

Calkins, H., Hindricks, G., Cappato, R., Kim, Y., Saad, E., Aguinaga ,L., … Document Reviewers. (2018). 2017 HRS/EHRA/ ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation. Europace, 20 (1), e1-e160. doi: 10.1093/europace/eux274.

Hall, J.L., Ryan, J.J., Bray, B.E., Brown, C., Lanfear, D., Newby, L.K., … Weintraub, W.S. (2016). Merging Electronic Health Record Data and Genomics for Cardiovascular Research. Circulation: Cardiovascular Genetics, 9 (2), 193-202. doi: 10.1161/hcg.0000000000000029.

Weng, L., Choi, S., Klarin, D., Smith, J., Loh, P., Chaffin, M., … Lubitz, S. (2017). Heritability of Atrial Fibrillation. (2017). Circ Cardiovasc Genet., 10 (6), pii: e001838.

Weng, L., Lunetta, K., Müller-Nurasyid, M., Smith, A., Thériault, S., Weeke, P., … Lubitz, S. (2017). Genetic Interactions with Age, Sex, Body Mass Index, and Hypertension in Relation to Atrial Fibrillation: The AFGen Consortium. Scientific Reports, 7 (1), 11303. doi: 10.1038/s41598-017-09396-7.

Haykin, S.S. (2016). Neural networks and learning machines. Delhi: Pearson.

Mikhalieva, T., Sychov, O., Getman, T., Gurianov, V., Mikhaliev, K. (2017). Henderni aspekty fibryliatsii peredserd neklapannoho henezu: polimorfizm rs10465885 hena koneksynu-40, fenotypovi klastery patsiientiv ta klinichni kharakterystyky arytmii [Gender aspects of atrial fibrillation of non-valvular genesis: rs10465885 of the finoxin-40 gene polymorphism, phenotypic clusters of patients, and clinical characteristics of arrhythmias]. Arytmolohiia – Arrhythmology, 2, 42-43 [In Ukrainian].

Mikhalieva, T., Sychov, O., Getman, T., Gurianov, V., Mikhaliev, K. (2016). P4467 Integral clusters of patients with non-valvular atrial fibrillation, based on rs10465885 polymorphism in connexin-40 gene and phenotype: the risk of arrhythmia recurrence after sinus rhythm restoring. European Heart Journal, 37 (Suppl 1), 884.

Jacobs, V., May, H.T., Bair, T.L., Crandall, B.G., Cutler, M., Day, J.D., … Bunch, T.J. (2015). The impact of risk score (CHADS2 versus CHA2DS2-VASc) on long-term outcomes after atrial fibrillation ablation. Heart Rhythm, 12 (4), 681-686. doi:10.1016/j.hrthm.2014.12.034.

Vizzardi, E., Curnis, A., Latini, M., Salghetti, F., Rocco, E., Lupi, L., ... Dei Cas, L. (2014). Risk factors for atrial fibrillation reccurence: a literature review. Journal of Cardiovascular Medicine, 15 (3), 235-253. doi: 10.2459/JCM.0b013e328358554b.

Muse, E.D., Wineinger, N.E., Spencer, E.G., Peters, M., Henderson, R., Zhang, Y., … Topol, E. J. (2018). Validation of a genetic risk score for atrial fibrillation: A prospective multicenter cohort study. PLOS Medicine, 15 (3). doi:10.1371/journal.pmed.1002525.

Kolek, M.J., Graves, A.J., Xu, M., Bian, A., Teixeira, P.L., Shoemaker, M.B., … Darbar, D. (2016). Evaluation of a Prediction Model for the Development of Atrial Fibrillation in a Repository of Electronic Medical Records. JAMA Cardiology, 1 (9), 1007. doi: 10.1001/jamacardio.2016.3366.

Huang, H., & Darbar, D. (2016). Genotype influence in responses to therapy for atrial fibrillation. Expert Review of Cardiovascular Therapy, 14 (10), 1119-1131. doi: 10.1080/14779072.2016.1210510.

Syeda, F., Holmes, A.P., Yu, T.Y., Tull, S., Kuhlmann, S.M., Pavlovic, D., … Kirchhof, P. (2016). PITX2 Modulates Atrial Membrane Potential and the Antiarrhythmic Effects of Sodium-Channel Blockers. Journal of the American College of Cardiology, 68 (17), 1881-1894. doi:10.1016/j.jacc.2016.07.766.

Parvez, B., Shoemaker, M.B., Muhammad, R., Richardson, R., Jiang, L., Blair, M.A., … Darbar, D. (2013). Common genetic polymorphism at 4q25 locus predicts atrial fibrillation recurrence after successful cardioversion. Heart Rhythm, 10 (6), 849-855. doi: 10.1016/j.hrthm.2013.02.018.

Chen, F., Yang, Y., Zhang, R., Zhang, S., Dong, Y., … Xia, Y. (2016). Polymorphism rs2200733 at chromosome 4q25 is associated with atrial fibrillation recurrence after radiofrequency catheter ablation in the Chinese Han population. American Journal of Translational Research, 8 (2), 688-697. eCollection 2016.

Zhao, L., Zhang, G., Wen, Z., Huang, C., Wu, H., Xu, J., … Liu, S. (2017). Common variants predict recurrence after nonfamilial atrial fibrillation ablation in Chinese Han population. International Journal of Cardiology, 227, 360-366. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.11.057.

Mohanty, S., Hall, A.W., Mohanty, P., Prakash, S., Trivedi, C., Biase, L.D., … Natale, A. (2015). Novel Association Of Polymorphic Genetic Variants With Predictors Of Outcome Of Catheter Ablation In Atrial Fibrillation: New Directions From A Prospective Study (DECAF). Journal of the American College of Cardiology, 65 (10), 7-17. doi: 10.1016/s0735-1097(15)60468-5.

Shoemaker, M.B., Muhammad, R., Parvez, B., White, B.W., Streur, M. & Song, Y. (2013). Common atrial fibrillation risk alleles at 4q25 predict recurrence after catheter-based atrial fibrillation ablation. Heart Rhythm, 10 (3), 394-400. doi: 10.1016/j.hrthm.2012.11.012.

Gemel, J., Levy, A.E., Simon, A.R., Bennett, K.B., Ai, X., Akhter, S. & Beyer, E.C. (2014). Connexin40 abnormalities and atrial fibrillation in the human heart. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 76, 159-168. doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.08.021.

Weng, L., Preis, S.R., Hulme, O.L., Larson, M.G., Choi, S.H., Wang, B., … Lubitz, S.A. (2017). Genetic Predisposition, Clinical Risk Factor Burden, and Lifetime Risk of Atrial Fibrillation. Circulation, 137 (10), 1027-1038. doi: 10.1161/circulationaha.117.031431.

Piepoli, M., Hoes, A., Agewall, S., Albus, C., Brotons, C., Catapano, A., ... Verschuren, W. (2016). 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis, 252, 207-274. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.05.037.

Mikhalieva, T.V., Sychov, O.S., Getman, T.V., Gurianov, V.G. & Mikhaliev, K.O. (2017). Predyktory vynyknennia retsydyvu arytmii v patsiientiv iz fibryliatsiieiu peredserd neklapannoho henezu pislia vidnovlennia synusovoho rytmu: mistse polimorfizmu rs10465885 hena koneksynu-40 [Predictors of arrhythmia recurrence in patients with non-valvular atrial fibrillation after sinus rhytmh restoring: the role of the rs10465885 polymrphism in connexin-40 gene]. Ukrainskyi kardiolohichnyi zhurnal – Ukainian Journal of Cardiology, 1, 56-67 [in Ukrainian].

Chen, L., Chung, M., Allen, L., Ezekowitz, M., Furie, K., McCabe, P., … Stroke Council. (2018). Atrial Fibrillation Burden: Moving Beyond Atrial Fibrillation as a Binary Entity. Circulation, CIR.0000000000000568. doi: 10.1161/CIR.0000000000000568.

Roberts, J.D. & Marcus, G.M. (2015). The Burgeoning Field of Ablatogenomics. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology, 8 (2), 258-260. doi:10.1161/circep.115.002890.

Heijman, J., Guichard, J., Dobrev, D. & Nattel, S. (2018). Translational Challenges in Atrial Fibrillation. Circulation Research, 122 (5), 752-773. doi: 10.1161/circresaha.117.311081.

Nielsen, J., Fritsche, L., Zhou, W., Teslovich, T., Holmen, O., Gustafsson, S., ... Willer, C. Genome-wide Study of Atrial Fibrillation Identifies Seven Risk Loci and Highlights Biological Pathways and Regulatory Elements Involved in Cardiac Development. (2018). The American Journal of Human Genetics, 102 (1), 103-115. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.12.003.

Marrouche, N., Brachmann, J., Andresen, D., Siebels, J., Boersma, L., Jordaens, L., … CASTLE-AF Investigators. (2018). Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure. The New England Journal of Medicine, 378, 417-427. doi: 10.1056/NEJMoa1707855.

Kotecha, D., Breithardt, G., Camm, A.J, Lip, G., Schotten, U., Ahlsson, A., … Kirchhof, P. (2018). Integrating new approaches to atrial fibrillation management: the 6th AFNET/EHRA Consensus Conference. Europace, 20 (3), 395-407. doi: 10.1093/europace/eux318.

Fatkin, D., Santiago, C., Huttner, I., Lubitz, S. & Ellinor, P. (2017). Genetics of Atrial Fibrillation: State of the Art in 2017. Heart, Lung and Circulation, 26 (9), 894-901. doi: 10.1016/j.hlc.2017.04.008.

Heijman, J. & Dobrev, D. (2016). Challenges to the translation of basic science findings to atrial fibrillation therapies. Future Cardiology, 12 (3), 251-254. doi: 10.2217/fca-2016-0007.