ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК ГЛУТАМАТ-АСПАРТАТНОЇ СИГНАЛІЗАЦІЇ ТА СИСТЕМИ ОКСИДУ АЗОТУ: МОЛЕКУЛЯРНІ МЕХАНІЗМИ, ФІЗІОЛОГІЧНІ ФУНКЦІЇ, ПАТОЛОГІЧНІ НАСЛІДКИ ТА ШЛЯХИ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ВПЛИВУ

А. В. Чорномидз; В. В. Буката; І. Б. Чорномидз

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2025.i4.15928

Автор(и)

А. В. Чорномидз ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ https://orcid.org/0000-0001-5479-8298
В. В. Буката ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ https://orcid.org/0000-0001-9638-1052
І. Б. Чорномидз ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ https://orcid.org/0000-0002-9797-7891

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2025.i4.15928

Ключові слова:

оксид азоту (NO); глутамат; NMDA-рецептор; ексайтотоксичність; нейрональна синтаза NO (nNOS).

Анотація

Вступ. Взаємодія між системою збуджувальних амінокислот (L-глутамат, L-аспартат) і системою оксиду азоту (NO) є фундаментальним сигнальним каскадом в організмі ссавців, який функціонує за принципом «двосічного меча», визначає межу між фізіологічною адаптацією та патологічним пошкодженням. Мета дослідження. Провести комплексний міждисциплінарний аналіз і систематизувати сучасні дані про молекулярні механізми, фізіологічну та патологічну роль, а також терапевтичний потенціал глутамат-NO сигнального шляху. Результати й обговорення. Центральною інтегративною подією є активація іонотропного NMDA-рецептора (NMDAR), яка запускає кальцій-залежний синтез NO нейрональною синтазою (nNOS). У фізіологічних умовах цей каскад є незамінним для синаптичної пластичності (LTP), нейроваскулярного спряження та периферичної регуляції (наприклад, у ШКТ). Однак його гіперактивація за наявності ішемії, травми та нейрозапалення запускає механізм ексайтотоксичності. В огляді детально проаналізовано ключові патогенетичні ланки: (1) перетворення NO на високотоксичний пероксинітрит; (2) роль індуцибельної iNOS у нейрозапаленні; (3) феномен «роз’єднання» (uncoupling) nNOS через дефіцит кофактора BH4; (4) критичну роль супрамолекулярного комплексу GluN2B-PSD-95-nNOS як мішені «просмертельного» сигналу. Обговорено патологічну роль каскаду при інсульті, нейродегенеративних захворюваннях (Альцгеймера, Паркінсона) та у формуванні хронічного болю. Висновки. Проаналізовано клінічні невдачі неселективних антагоністів NMDAR і обґрунтовано зміщення терапевтичних стратегій у бік «тонкої модуляції» системи. Перспективними напрямами є селективні антагоністи субодиниці GluN2B, блокатори ONOO-, стабілізатори nNOS та інноваційні пептиди, що руйнують патологічний зв’язок PSD-95/nNOS. Розуміння цього каскаду залишається пріоритетом для розроблення нових методів лікування неврологічних і соматичних захворювань.

Посилання

Furchgott R. F., Ignarro L. J., Murad F. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998. NobelPrize. org. 1998. URL: https://www.nobelprize.org/prizes/ medicine/1998/summary/ (дата звернення: 05.11.2025).

Garthwaite J. Concepts of neural nitric oxide-mediated transmission. European Journal of Neuroscience. 2008. Vol. 27. № 11. P. 2783–2802. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2008.06285.x

Watkins J. C., Evans R. H. Excitatory amino acid transmitters. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 1981. Vol. 21. № 1. P. 165–204. DOI: 10.1146/ annurev.pa.21.040181.001121

Garthwaite J., Charles S. L., Chess- Williams R. Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggests role as intercellular messenger in the brain. Nature. 1988. Vol. 336. № 6197. P. 385–388. DOI: 10.1038/336385a0

Hardingham G. E., Bading H. Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders. Nature Reviews Neuroscience. 2010. Vol. 11. № 10. P. 682–696. DOI: 10.1038/nrn2911

Attwell D., Buchan A. M., Charpak S. et al. Glial and neuronal control of brain blood flow. Nature. 2010. Vol. 468. № 7321. P. 232–243. DOI: 10.1038/ nature09613

Stark M. E., Szurszewski J. H. Role of nitric oxide in gastrointestinal and hepatic function and disease. Gastroenterology. 1992. Vol. 103. № 6. P. 1928–1949. DOI: 10.1016/0016-5085(92)91454-c

Choi D. W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron. 1988. Vol. 1. № 8. P. 623–634. DOI: 10.1016/0896-6273(88)90162-6

Dirnagl U., Iadecola C., Moskowitz M. A. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view. Trends in Neurosciences. 1999. Vol. 22. № 9. P. 391–397. DOI: 10.1016/s0166-2236(99)01401-0

Lipton S. A., Rosenberg P. A. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders. New England Journal of Medicine. 1994. Vol. 330. № 9. P. 613–622. DOI: 10.1056/NEJM199403033300907

Meller S. T., Gebhart G. F. Nitric oxide (NO) and nociceptive processing in the spinal cord. Pain. 1993. Vol. 52. № 2. P. 127–136. DOI: 10.1016/0304-3959(93)90268-i

Paoletti P., Bellone C., Zhou Q. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nature Reviews Neuroscience. 2013. Vol. 14. № 6. P. 383–400. DOI: 10.1038/nrn3504

Cull-Candy S., Leszkiewicz D. N. Role of distinct NMDA receptor subtypes at central synapses. Science’s STKE. 2004. Vol. 2004. № 255. P. re16. DOI: 10.1126/ stke.2552004re16

Johnson J. W., Ascher P. Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouse brain neurons. Nature. 1987. Vol. 325. № 6104. P. 529–531. DOI: 10.1038/325529a0

MacDermott A. B., Mayer M. L., Westbrook G. L. et al. NMDA-receptor activation increases cytoplasmic calcium concentration in cultured spinal cord neurones. Nature. 1986. Vol. 321. № 6069. P. 519–522. DOI: 10.1038/321519a0

Bredt D. S., Snyder S. H. Isolation of nitric oxide synthetase, a calmodulin-requiring enzyme. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1990. Vol. 87. № 2. P. 682–685. DOI: 10.1073/pnas.87.2.682

Knowles R. G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals. Biochemical Journal. 1994. Vol. 298. № 2. P. 249–258. DOI: 10.1042/bj2980249 18. Brenman J. E., Chao D. S., Gee S. H. et al. Interaction of nitric oxide synthase with the postsynaptic density protein PSD-95 and α1-syntrophin mediated by PDZ domains. Cell. 1996. Vol. 84. № 5. P. 757–767. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)81566-0

Stuehr D. J. Mammalian nitric oxide synthases. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. 1999. Vol. 1411. № № 2–3. P. 217–230. DOI: 10.1016/ s0005-2728(99)00016-3

Förstermann U., Sessa W. C. Nitric oxide synthases: regulation and function. European Heart Journal. 2012. Vol. 33. № 7. P. 829–837. DOI: 10.1093/ eurheartj/ehr304

Schuman E. M., Madison D. V. Nitric oxide and synaptic function. Annual Review of Neuroscience. 1994. Vol. 17. № 1. P. 153–183. DOI: 10.1146/annurev. ne.17.030194.001101.

Harteneck C., Koesling D., Söling A. et al. Expression of soluble guanylyl cyclase. FEBS Letters. 1990. Vol. 272. № № 1–2. P. 221–223. DOI: 10.1016/ 0014-5793(90)81116-i

Jaffrey S. R., Erdjument-Bromage H., Ferris C. D. et al. Protein S-nitrosylation: a physiological signal for neuronal nitric oxide. Nature Cell Biology. 2001. Vol. 3. № 2. P. 193–197. DOI: 10.1038/35051609

Lipton S. A., Choi Y. B., Pan Z. H. et al. A redox-based mechanism for the neuroprotective and neurodestructive effects of nitric oxide and related nitrosocompounds. Nature. 1993. Vol. 364. № 6438. P. 626–632. DOI: 10.1038/364626a0

Nakamura T., Tu S., Lipton S. A. Protein S-nitrosylation as a therapeutic target for neurodegenerative diseases. EMBO Molecular Medicine. 2015. Vol. 7. № 7. P. 876–890. DOI: 10.15252/emmm.201404822

Bliss T. V., Collingridge G. L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature. 1993. Vol. 361. № 6407. P. 31–39. DOI: 10.1038/361031a0

Bon C., Garthwaite J. On the role of nitric oxide in hippocampal long-term potentiation. Journal of Neuroscience. 2003. Vol. 23. № 5. P. 1941–1948. DOI: 10.1523/jneurosci.23-05-01941.2003

Ivanova E. A., Maltsev A. V., Giniatullin R. A. Modulation of AMPA Receptors by Nitric Oxide in Nerve Cells. Biochemistry (Moscow). 2020. Vol. 85. Suppl 1. P. S158 – S168. DOI: 10.1134/s0006297920140131

O’Dell T. J., Hawkins R. D., Kandel E. R., Arancio O. Evidence that nitric oxide synthase is involved in long-term potentiation. Science. 1991. Vol. 254. № 5034. P. 1014–1016. DOI: 10.1126/science.1718012

Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer’s disease. Nature Reviews Neuroscience. 2004. Vol. 5. № 5. P. 347–360. DOI: 10.1038/nrn1387

Sanders K. M., Ward S. M. Nitric oxide as a mediator of nonadrenergic noncholinergic neurotransmission. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 1992. Vol. 262. № 3. P. G379 – G392. DOI: 10.1152/ajpgi.1992.262.3.g379

Woolf C. J., Salter M. W. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science. 2000. Vol. 288. № 5472. P. 1765–1769. DOI: 10.1126/science.288.5472.1765

Szydlowska K., Tymianski M. Calcium, ischemia and excitotoxicity. Cell Calcium. 2010. Vol. 47. № 2. P. 122–129. DOI: 10.1016/j.ceca.2010.01.003

Pacher P., Beckman J. S., Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiological Reviews. 2007. Vol. 87. № 1. P. 315–424. DOI: 10.1152/ physrev.00029.2006

Radi R. Peroxynitrite, a stealthy biological oxidant. Journal of Biological Chemistry. 2004. Vol. 279. № 35. P. 36171–36174. DOI: 10.1074/jbc.R400029200

Mattson M. P. Pathways towards and away from Alzheimer’s disease. Nature. 2004. Vol. 430. № 7000. P. 631–639. DOI: 10.1038/nature02621 37. Li Y., Zhang J., Li Y. Roles of Nitric Oxide in Brain Ischemia and Reperfusion. International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23. № 8. P. 4243. DOI: 10.3390/ijms23084243

Beal M. F. Excitotoxicity and nitric oxide in Parkinson’s disease pathogenesis. Annals of Neurology. 1998. Vol. 44. № S3. P. S110 – S114. DOI: 10.1002/ ana.410440718

Chung K. K., Thomas B., Li X. et al. S-nitrosylation of parkin regulates its E3 ubiquitin ligase activity and is neuroprotective. Science. 2004. Vol. 304. № 5675. P. 1328–1331. DOI: 10.1126/science.1094049

Brown G. C. Nitric oxide and neurodegeneration. Nitric Oxide. 2010. Vol. 23. № 3. P. 153–154. DOI: 10.1016/j.niox.2010.05.002

Олещук О. М., Чорномидз А. В. Значення сис- теми оксиду азоту у функціонуванні шлунка в нормі та при патології. Медична та клінічна хімія. 2016. Т. 18. № 2. С. 84–95.

Calabrese V., Mancuso C., Calvani M. et al. Nitric oxide in the central nervous system: neuroprotection versus neurotoxicity. Nature Reviews Neuroscience. 2007. Vol. 8. № 10. P. 766–775. DOI: 10.1038/nrn2214

De Giorgio R., Guerrini S., Barbara G. et al. Inflammatory neuropathies of the enteric nervous system.