QSAR-АНАЛІЗ БІБЛІОТЕК 4-ТІАЗОЛІДИНОН-СПОРІДНЕНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ ДЛЯ ПРОГНОЗУВАННЯ ПРОТИТРИПАНОСОМНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ НОВИХ ПОХІДНИХ

A. P. Kryshchyshyn-Dylevych

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2020.i4.11738

Автор(и)

A. P. Kryshchyshyn-Dylevych ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2020.i4.11738

Ключові слова:

QSAR-аналіз, тіазолідони, метод асоціативних нейронних мереж, протитрипаносомна активність, метод регресії Random Forest

Анотація

Вступ. Похідні тіазолідинону та споріднених гетероциклів є джерелом нових протипаразитарних агентів, у тому числі молекул із протитрипаносомними властивостями. В актуальних наукових джерелах знайдено ряд досліджень про кількісний взаємозв’язок структура – протитрипаносомна активність, що включає різні підходи комп’ютерної хімії. Більшість досліджень належить до так званих мультитаргетних, коли до вибірки включають результати інших видів протипаразитарних активностей. Розробка нових QSAR-моделей похідних тіазолідинону з протитрипаносомними властивостями дозволить окреслити напрямки спрямованого дизайну нових протипаразитарних агентів на основі циклів тіазолу та тіазолідинону.

Мета дослідження – встановити кількісний взаємозв’язок структура – протитрипаносомна активність у межах бібліотек тіазолідинонів та споріднених гетероциклів.

Методи дослідження. Побудову математичних моделей на основі QSAR-аналізу здійснювали за допомогою онлайн-платформи Online Chemical Database.

Результати й обговорення. Аналіз кількісного взаємозв’язку структура – протитрипаносомна активність проводили із застосуванням математичної моделі асоціативних нейронних мереж (ASNN: Associative Neural Networks) та методу регресії Random Forest (RFR: Random Forest regression) на основі вибірок, що включали похідні ізотіокумарин-3-карбонових кислот, тіопіранотіазолів і 4-тіазолідинон-імідазотіадіазолів із встановленою трипаноцидною активністю щодо Trypanosoma brucei brucei та Trypanosoma brucei gambiense. Кращу прогнозувальну здатність для групи ізотіокумарин-3-карбонових кислот і тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2-онів обчислено за допомогою алгоритму Random Forest. Модель, обчислена на основі алгоритму Random Forest для групи імідазотіадіазолів, володіє найвищою прогнозувальною здатністю зі значенням R²=0,96.

Висновок. На основі методів асоціативних нейронних мереж та регресії Random Forest розроблено прогностичні моделі для прогнозування протипаразитарної активності диверсифікованих похідних 4-тіазолідинонів і подальшого фокусування напрямків оптимізації нових біологічно активних молекул із трипаноцидними властивостями.

Посилання

Büscher, P., Cecchi, G., Jamonneau, V., & Priotto, G. (2017). Human african trypanosomiasis. The Lancet, 390 (10110), 2397-2409. Retrieved from: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31510-6

Filardy, A.A., Guimarães-Pinto, K., Nunes, M.P., Zukeram, K., Fliess, L., Pereira, L., Nascimento D.O., Conde L., & Morrot, A. (2018). Human kinetoplastid protozoan infections: here are we going next?. Frontiers in Immunology, 9, 1493. Retrieved from: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01493.

Human African trypanosomiasis. [Internet]: https://www.who.int/data/gho/data/themes/topics/topic-details/GHO/ntd-human-african-trypanosomiasis (last access 4.11.2020).

Kryshchyshyn, A., Kaminskyy, D., Grellier, P., & Lesyk, R. (2014). Trends in research of antitrypanosomal agents among synthetic heterocycles. European Journal of Medicinal Chemistry, 85, 51-64. Retrieved from: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.07.092.

Kryshchyshyn, A., Kaminskyy, D., Grellier, P., & Lesyk, R. (2020). Thiazolidinone-related heterocyclic compounds as potential antitrypanosomal agents. In Azoles-Synthesis, Properties, Applications and Perspectives. IntechOpen. Retrieved from: https://doi.org/10.5772/intechopen.91861.

Alberto Castillo-Garit, J., Abad, C., Enrique Rodriguez-Borges, J., Marrero-Ponce, Y., & Torrens, F. (2012). A review of QSAR studies to discover new drug-like compounds actives against leishmaniasis and trypanosomiasis. Current Topics in Medicinal Chemistry, 12 (8), 852-865. Retrieved from: https://doi.org/10.2174/156802612800166756.

Martin, M.B., Sanders, J.M., Kendrick, H., de Luca-Fradley, K., Lewis, J.C., Grimley, J.S., Van Brussel, E.M., Olsen, J.R., Meints, J.A., Burzynska, A., Kafarski, P., Croft, S.L., & Oldfield, E. (2002). Activity of bisphosphonates against Trypanosoma brucei rhodesiense. Journal of Medicinal Chemistry, 45 (14), 2904-2914. Retrieved from: https://doi.org/10.1021/jm0102809.

Ferreira, L.G., & Andricopulo, A.D. (2013). Inhibitors of Trypanosoma brucei trypanothione reductase: comparative molecular field analysis modeling and structural basis for selective inhibition. Future Medicinal Chemistry, 5 (15), 1753-1762. Retrieved from: https://doi.org/10.4155/fmc.13.140.

Prado-Prado, F.J., García-Mera, X., & González-Díaz, H. (2010). Multi-target spectral moment QSAR versus ANN for antiparasitic drugs against different parasite species. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18 (6), 2225-2231. Retrieved from: https://doi.org/10.1016/j.bmc.2010.01.068.

Prado-Prado, F.J., Ubeira, F.M., Borges, F., & González-Díaz, H. (2010). Unified QSAR & network-based computational chemistry approach to antimicrobials. II. Multiple distance and triadic census analysis of antiparasitic drugs complex networks. Journal of Computational Chemistry, 31 (1), 164-173. Retrieved from: https://doi.org/10.1002/jcc.21292.

Sushko, I., Novotarskyi, S., Körner, R., Pandey, A.K., Rupp, M., Teetz, W., Brandmaier, S., et al. (2011). Online chemical modeling environment (OCHEM): web platform for data storage, model development and publishing of chemical information. Journal of Computer-aided Molecular Design, 25 (6), 533-554. Retrieved from: https://doi.org/10.1007/s10822-011-9440-2.

Kaminskyy, D., Kryshchyshyn, A., Nektegayev, I., Vasylenko, O., Grellier, P., & Lesyk, R. (2014). Isothiocoumarin-3-carboxylic acid derivatives: synthesis, anticancer and antitrypanosomal activity evaluation. European Journal of Medicinal Chemistry, 75, 57-66. Retrieved from: https://doi.org/10.1016/j.ejmech. 2014.01.028.

Kryshchyshyn, A.P., Kaminskyy, D.V., Zelisko, N.I., Khyluk, D.V., Grellier, F., & Lesyk, R.B. (2013). Vyvchennia protytrypanosomnoi aktyvnosti tiazolidynoniv ta sporidnenykh heterotsyklichnykh system [The study of the antityrpanosomal activity of thiazolidinones and related heterocyclic systems]. Zhurnal orhanichnoi i farmatsevtychnoi khimii – Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry, 11 (2), 57-62 [in Ukrainian].

Zelisko, N., Atamanyuk, D., Vasylenko, O., Grellier, P., & Lesyk, R. (2012). Synthesis and antitrypanosomal activity of new 6, 6, 7-trisubstituted thiopyrano [2, 3-d][1, 3] thiazoles. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22 (23), 7071-7074. Retrieved from: https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.09.091.

Kryshchyshyn, A., Kaminskyy, D., Karpenko, O., Gzella, A., Grellier, P., & Lesyk, R. (2019). Thiazolidinone/thiazole based hybrids–New class of antitrypanosomal agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 174, 292-308. Retrieved from: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.04.052.