Антагонізм алостеричних модуляторів ГАМКА-рецепторного комплексу пропоксазепаму та бемегриду, що мають спорідненість до різних субодиниць макромолекули
DOI:
https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2018.v0.i2.8638Ключові слова:
пропоксазепам, бемегрід, судоми, хемоконвульсанти.Анотація
Вступ. Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), її агоністи й антагоністи не конкурують з бенздіазепінами за місця зв’язування, і їх дія має місце тільки за присутності цієї кислоти. Той факт, що бенздіазепіни полегшують перебіг судом, викликаних антагоністами, свідчить не тільки про складність ГАМК-рецепторного комплексу, але й про тісний контакт його компонентів. Аналгетичний та протисудомний компоненти фармакологічної активності нового алкоксипохідного 1,4-бенздіазепіну (пропоксазепаму) припускають його взаємодію з ГАМКА-рецептором, відмінну від місць зв’язування інших бенздіазепінів.
Мета дослідження – провести фармакологічну оцінку протисудомної дії пропоксазепаму відносно судом, викликаних бемегридом, для визначення взаємодії місць зв’язування сполук на ГАМКА-рецепторному комплексі. Методи дослідження. На моделі судом, індукованих бемегридом (58 мг/кг, підшкірно, через 0,5 год після введення пропоксазепаму), визначали протисудомну дію пропоксазепаму (після його внутрішньоочеревинного введення), оцінювали час розвитку і кількість окремих типів судом (міоклонічні чи тонічні) та загальний час тривалості життя тварин.
Результати й обговорення. Введення пропоксазепаму збільшує час розвитку окремих типів судом у тварин. Навіть у низьких дозах, при яких не відзначають високої захисної дії (з 0,35 мг/кг), значно збільшується тривалість життя тварин порівняно з контрольною групою, але не спостерігають дозозалежного характеру між цими величинами. Антагонізм між пропоксазепамом та бемегридом за умов in vivo з високою ймовірністю відбувається через різні місця зв’язування, що проявляється відсутністю дозозалежності між часом тривалості життя та дозою пропоксазепаму. Не визначено значущої різниці між часом виникнення окремих компонентів судом (міоклонічні чи тонічні) та їх кількістю в бемегриду і пікротоксину
та їх гальмування пропоксазепамом.
Висновки. Встановлено, що ЕД50 пропоксазепаму в даній моделі становить (0,96±0,12) мкмоль/кг. Із підвищенням його дози відмічають збільшення часу виникнення міоклонічних судом, що вказує на здатність сполуки підвищувати функціональну активність ГАМК-ергічної системи, блокованої бемегридом. При введенні відносно високих доз пропоксазепаму (>1,5 мг/кг) спостерігають ефективніше гальмування тонічних судом із майже повною репрезентацією судомного нападу у вигляді міоклонічного компонента. У дозі 4 мг/кг пропоксазепам повністю блокує розвиток цих судом.
Посилання
Sige, E., & Steinmann, M.E. (2012). Structure, function, and modulation of GABAA receptors. J. Biol. Chem., 287 (48), 40224-40231.
Semyanov, A.B. (2002). GAMK-ergicheskoe tormozhenie v TsNS: tipy GAML-retseptorov i mekhanizmy tonicheskogo GAMK oposredovannogo tormoznogo deystviya [GABA-ergic inhibition in CNS: types of GABAreceptors
and mechanisms of tonic GABA-mediated inhibitory action]. Neyrofiziologiya – Neurophysiology, 34 (1), 82-92 [in Russian].
Smith, T.A. (2001). Type A gamma-aminobutyric acid (GABAA) receptor subunits and benzodiazepine binding: significance to clinical syndromes and their treatment. Br. J. Biomed. Sci., 58 (2), 111-121.
Jentsch, T.J., Stein, V., Weinreich, F., & Zdebik, A.A. (2002). Molecular structure and physiological function of chloride channels. Physiol. Rev., 82, 503-568.
Lapach, S.N., Chubenko, A.B., & Babich, P.N. (2001). Statisticheskie metody v mediko-biologicheskikh issledovaniyakh s ispolzovaniem Excel [Statistical methods in medical-biological studies using Excel]. Morion:
Kyiv [in Russian].
Glants, S. (1999). Mediko-biologicheskaya statistika [Medical-biological statistics]. Moscow: Praktika [in Russian].
Holovenko, N.Ya., Larionov, V.B., Reder, A.S., Voloshchuk, N.I., Valivodz, I.P., & Taran, I.V. (2016). Aktyvatsiia GAMK-erhichnoi systemy рropyloksipokhidnym 1.4-benzdiazepinu na modeliakh neiropatychnoho
boliu ta sudom, shcho vyklykani korazolom [GABA-ergic system activation by propyloxyderivative of 1,4-benzodiazepine in models of neuropathic pain and corazol-induced seizures]. Zhurnal NAMNU – Journal of the NAMNU, 22
(3-4), 318-324 [in Ukrainian].
Voloshchuk, N.I., Reder, А.S., Holovenko, M.Ya., Taran, I.V., & Pashynska, О.S. (2017). Farmakolohichnyi analiz neiirokhimichnykh ta ntynotsytseptyvnykh mekhanizmiv dii propoksazepamu [Pharmacological analysis of neurochemical antinociceptive mechanisms of propoxazepam action]. Farmakolohiia ta lik. Toksykolohiia – Pharmacology and Drug Toxicology, 1 (52), 3-11 [in Ukrainian].
Reder, A.S., Andronati, S.A., Holovenko, M.Ya., Pavlovskyi, V.I., Kabanova, T.A., Khalimova O.I., Larionov, V.B. et al. (2017). Zastosuvannia 7-brom-5-(o-khlorfenil)- 3propoksi-1,2-dihidro-3H-1,4-benzdiazepin-2-onu
dlia halmuvannia neiropatychnoho boliu ta sudom riznoi etiolohii [The use of 7-bromo-5 (o-chlorophenyl)-3-propoxy- 1,2-dihydro-3H-1,4-enzodiazepin-2-one for inhibition of neuropathic pain and seizures of different etiology.].
Patent Ukrainy – Ukrainian Patent No. 115205; 2017, Sept 25 [in Ukrainian].
Sigel, E., & Luscher, B.P. (2011). A closer look at the high affinity binding site for benzodiazepines on GABAA receptors. Cur. Top Med. Chem., 11, 241-246.
Larionov, V.B., & Holovenko, M.Ya. (2017). Molekuliarnyi dokinh benzdiazepiniv – alosterychnykh moduliatoriv GAMK-retseptory [Molecular docking of benzodiazepines – GABA receptor allosteric modulators]. Farmakolohiia ta lik. Toksykolohiia – Pharmacology and Drug Toxicology, 4-5 (53), 38-49 [in Ukrainian].
Holovenko, M.Ya., Pavlovskyi, V.I., Larionov, V.B., & Valivodz, I.P. (2017). Napivempirychnyi analiz vzaiemodii alkoksipokhidnykh 1,4-benzdiazepiny z GAMKA-retseptorom na pidstavi dannykh molekuliarnoho dokinhy ta armakolohichnoho efekty [Semi-empirical analysis of 1.4-benzodiazepine alcoxy derivatives interaction with GABAA-receptor on the base of molecular docking data and pharmacological effect]. Medychna ta klinichna khimiia
– Medical and Clinical Chemistry, 19 (4), 23-30 [in Ukrainian].
Mistry, D.K., & Cottrell, G.A. (1990). Actions of steroids and bemegride on the GABAA receptor of mouse spinal neurones in culture. Exp. Physiol., 75 (2), 199-209.
Olsen, R. (2006). Picrotoxin-like channel blockers of GABAA receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 18; 103 (16), 6081-6082.
Golovenko, N.Ya., Larionov, V.B., Reder, A.S., & Valivodz’, I.P. (2017). [An effector analysis of the interaction of propoxazepam with antagonists of GABA and glycine receptors]. Neurochemical Journal, 11 (4), 302-308.
Sigel, E., & Steinmann, M. (2012). Structure, function, and modulation of GABAA receptors. The Journal of Biological Chemistry, 287 (48), 40224-40231.
Shaikh, M.F., Sancheti, J., & Sathaye, S. (2013). Effect of Eclipta alba on acute seizure models: a GABAA- mediated effect. Indian J. Pharm. Sci., 75 (3), 380-384.
Glykys, J., & Mody, I. (2007). Activation of GABAA receptors: Views from outside the synaptic cleft. Neuron, 56, 763-770.
Gatch, M.B. (2002). The discriminative stimulus effects of рentylenetetrazol as a model of anxiety: recent developments. Neurosci. Biobehav. Rev. 26 (4), 429-439.
Chang, Y., & Weiss, D.S. (2002). Site specific fluorescence reveals distinct structural changes with GABA receptor activation and antagonism. Nat. Neurosci., 5, 1163-1168.
