СИНТЕЗ, АНТИРАДИКАЛЬНА ТА АНТИМІКРОБНА АКТИВНІСТЬ 6-[(АЗАГЕТЕРОЦИКЛІЛ(АРИЛАМІНО)ЕТИЛ]-3-R-2H-[1,2,4]ТРИАЗИНО[2,3-C] ХІНАЗОЛІН-2-OНІВ
DOI:
https://doi.org/10.11603/1811-2471.2024.v.i4.14980Ключові слова:
[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназоліни, азагетероцикли, аніліни, лінкерна група, антимікробна та протигрибкова активність, антирадикальна активністьАнотація
РЕЗЮМЕ. Представлена робота присвячена пошуку біологічно активних речовин серед 6-заміщених 3-R1-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів, що поєднують у своїй структурі конденсовану гетеросистему та «фармакофорні» насичені азагетероцикли (піперидин, піперазин, азепін) або заміщені аніліни, які поєднані через етильну «лінкерну» групу.
Матеріал і методи. Загальноприйняті методи препаративної органічної хімії були використані для одержання цільових сполук. Їх чистота та структура підтверджена методами елементного аналізу, ВЕРХ-МС та 1Н ЯМР-спектрометрії. Для оцінки протимікробного потенціалу та антирадикальної активності 6-[(азагетероцикліл-(ариламіно-)етил]-3-R1-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів використані тест-культури бактерій Escherichia colі, Staphylococcus aureus, Mycobacterium luteum та грибів Candida tenuis, Aspergillus niger. Мінімальну інгібуючу (МІК), бактерицидну (МБК) і фунгіцидну (МФК) концентрацію визначали методом серійних розведень. Антирадикальну активність вивчали на моделі зв’язування ДФПГ-радикалу.
Результати. Реакція 6-(1-хлороетил)-3-R1-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів з насиченими азагетероциклами або анілінами дозволила одержати ряд 6-[(азагетероцикліл-(ариламіно)етил]-3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів, для яких встановлено задовільні показники прогнозованої токсичності, фармакокінетичних параметрів та відповідності основним критеріям лікоподібності. Проведений скринінг протимікробної дії показав, що одержані речовини є практично неактивними по відношенню до штамів Escherichia colі, Staphylococcus aureus, Candida tenuis, Aspergillus niger. В той самий час сполуки 2.3 та 3.1 проявлять помірну антибактеріальну дію по відношенню до Mycobacterium luteum. Серед одержаних речовин лише 6-(1-((4-фторфеніл)аміно)етил)-3-метил-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-он проявив здатність ефективно зв’язувати ДФПГ-радикал.
Висновки. Продукти алкілування насичених азагетероциклів та анілінів 6-(1-хлороетил)-3-R1-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онами мають задовільні значення прогнозованої токсичності та фармакокінетичних параметрів. Окремі з синтезованих речовин проявляють помірну антибактеріальну дію по відношенню до штаму Mycobacterium luteum та антирадикальну активність.
Посилання
Knox, C., Wilson, M., Klinger, C. M., Franklin, M., Oler, E., Wilson, A., Pon, A., Cox, J., Chin, N.E., Strawbridge, S.A., Garcia-Patino, M., Kruger, R., Sivakumaran, A., Sanford, S., Doshi, R., Khetarpal, N., Fatokun, O., Doucet, D., Zubkowski, A., Wishart, D.S. (2023). DrugBank 6.0: the DrugBank Knowledgebase for 2024. Nucleic Acids Research, 52(D1), D1265-D1275. DOI: 10.1093/nar/gkad976 DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkad976
Al-Kaf, A.G. (2023). Recent advances on quinazoline. In IntechOpen eBooks. DOI: 10.5772/intechopen.111107 DOI: https://doi.org/10.5772/intechopen.111107
Alagarsamy, V., Chitra, K., Saravanan, G., Solomon, V.R., Sulthana, M., & Narendhar, B. (2018). An overview of quinazolines: Pharmacological significance and recent developments. European Journal of Medicinal Chemistry, 151, 628-685. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.03.076 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.03.076
Al-Kaf, A.G. (2020). Quinazolinone and quinazoline derivatives. BoD – Books on Demand.
Dash, B. (2021). A review on quinazoline heterocycles: A Pharmacophoric Scaffold. Booksclinic Publishing.
Niu, Z., Ma, S., Zhang, L., Liu, Q., & Zhang, S. (2022). Discovery of novel quinazoline derivatives as potent antitumor agents. Molecules, 27(12), 3906. DOI: 10.3390/molecules27123906 DOI: https://doi.org/10.3390/molecules27123906
Zayed, M.F. (2023). Medicinal chemistry of quinazolines as anticancer agents targeting tyrosine kinases. Scientia Pharmaceutica, 91(2), 18. DOI: 10.3390/scipharm 91020018 DOI: https://doi.org/10.3390/scipharm91020018
Kumar, D. Role of Quinazoline in Biological activity: a review. European Chemical Bulletin, 12(4), 281-307.
Karan, R., Agarwal, P., Sinha, M., & Mahato, N. (2021). Recent Advances on quinazoline derivatives: a potential bioactive scaffold in medicinal chemistry. ChemEngineering, 5(4), 73. DOI: 10.3390/chemengineering5040073 DOI: https://doi.org/10.3390/chemengineering5040073
Gomaa, H.A.M. (2022). A comprehensive review of recent advances in the biological activities of quinazolines. Chemical Biology & Drug Design, 100(5), 639-655. DOI: 10.1111/cbdd.14129 DOI: https://doi.org/10.1111/cbdd.14129
Jain, N., Goel, T., Thakar, S., Jadhav, M. & Bansode, D. (2022). An explicative review on the progress of quinazoline scaffold as bioactive agents in the past decade. Medicinal Chemistry, 19(3), 211-245. DOI: 10.2174/1573406418666220606093202 DOI: https://doi.org/10.2174/1573406418666220606093202
Patel, P.J., Vala, R.M., Patel, S.G., Upadhyay, D.B., Rajani, D.P., Damiri, F., Berrada, M., & Patel, H.M. (2023). Catalyst-free synthesis of imidazo[5,1-b]quinazolines and their antimicrobial activity. Journal of Molecular Structure, 1285, 135467. DOI: 10.1016/j.molstruc.2023.135467 DOI: https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2023.135467
Li, Z., Zhao, L., Bian, Y., Li, Y., Qu, J., & Song, F. (2022). The antibacterial activity of quinazoline and quinazolinone hybrids. Current Topics in Medicinal Chemistry, 22(12), 1035-1044. DOI: 10.2174/1568026622666220307144015 DOI: https://doi.org/10.2174/1568026622666220307144015
Jafari, E., Khajouei, M.R., Hassanzadeh, F., Hakimelahi, G.H., Khodarahmi, G.A. (2016). Quinazolinone and quinazoline derivatives: recent structures with potent antimicrobial and cytotoxic activities. Semantic Scholar. Research in Pharmaceutical Sciences, 11, 1-14.
Nandwana, N.K., Singh, R.P., Patel, O.P.S., Dhiman, S., Saini, H.K., Jha, P.N., & Kumar, A. (2018). Design and Synthesis of Imidazo/Benzimidazo[1,2-c]quinazoline Derivatives and Evaluation of Their Antimicrobial Activity. ACS Omega, 3(11), 16338-16346. DOI: 10.1021/acsomega. 8b01592 DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.8b01592
Nosulenko, I.S., Voskoboynik, O.Yu., Berest, G.G., Safronyuk, S.L., Kovalenko, S.I., Kamyshnyi, O.M., Polishchuk, N.M., Sinyak, R.S., Katsev, A.V. (2014). Synthesis and Antimicrobial Activity of 6-Thioxo-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-one Derivatives. Scientia Pharmaceutica, 82(3), 483–500. DOI: 10.3797/scipharm.1402-10. DOI: https://doi.org/10.3797/scipharm.1402-10
Voskoboynik, O.Yu. (2015). Syntez, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti 6-S- ta 6-N-zamishchenykh 3-R-2H-[1,2,4]tryazyno[2,3-c]khinazolin-2-oniv [Synthesis, physicochemical and biological properties of 6-S- and 6-N-substituted 3-R-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones]. Pytannia khimii ta khimichnoi tekhnolohii - Questions of chemistry and chemical technology, 4, 9-16. [in Ukrainian]
World Health Organization (WHO). Available online: https://www.who.int/news/item/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new-antibiotics-are-urgently-needed (accessed on 10 December 2023).
Voskoboynik, O.Yu. (2015). Syntez, fizyko-khimichni vlastyvosti ta protypukhlynna aktyvnist' 6-(heterotsyklil-N-ilmetyl)-3-R1-9-R2-2H-[1,2,4]tryazyno[2,3-c]khinazolin-2-oniv. [Synthesis, physicochemical properties and anticancer activity of 6-(heterocyclyl-N-ylmethyl)-3-R1-9-R2-2H-[1,2,4]triazino[2,3-с]quinazolin-2-ones]. Pytannia khimii ta khimichnoi tekhnolohii - Questions of chemistry and chemical technology, 1, 7-12.
Szabo, M., Idiţoiu, C., Chambre, D., & Lupea, A. (2007). Improved DPPH determination for antioxidant activity spectrophotometric assay. Chemical Papers, 61(3), 214-216. DOI: 10.2478/s11696-007-0022-7 DOI: https://doi.org/10.2478/s11696-007-0022-7
Daina, A., Michielin, O., & Zoete, V. (2017). SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific Reports, 7(1). DOI: 10.1038/srep42717 DOI: https://doi.org/10.1038/srep42717
Banerjee, P., Kemmler, E., Dunkel, M., & Preissner, R. (2024). ProTox 3.0: a webserver for the prediction of toxicity of chemicals. Nucleic Acids Research, 52(W1), W513-W520. DOI: 10.1093/nar/gkae303 DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkae303
