PROBING BREAST CANCER THERAPEUTIC RESPONSES BY DNA CONTENT PROFILING

B. I. Gerashchenko; K. Salmina; J. Eglitis; J. Erenpreisa

doi:10.11603/ijmmr.2413-6077.2019.1.9737

Автор(и)

B. I. Gerashchenko ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМЕНІ Р.Є. КАВЕЦЬКОГО НАН УКРАЇНИ, КИЇВ, УКРАЇНА
K. Salmina LATVIAN BIOMEDICAL RESEARCH AND STUDY CENTRE, RIGA, LATVIA
J. Eglitis UNIVERSITY OF LATVIA, RIGA, LATVIA
J. Erenpreisa LATVIAN BIOMEDICAL RESEARCH AND STUDY CENTRE, RIGA, LATVIA

DOI:

https://doi.org/10.11603/ijmmr.2413-6077.2019.1.9737

Ключові слова:

рак молочної залози, поліплоїдні клітини, пара-триплоїдія, ДНК-цитометрія, терапевтичний ефект, стовбурові клітини раку

Анотація

Вступ. Розбіжності в інтерпретації відповіді раку молочної залози (РМЗ) на протипухлинну терапію все ще існують переважно через відсутність стандартизованих критеріїв оцінки та методів.

Мета роботи. Оцінка ефективності застосування профілювання вмісту ДНК у клітинах РМЗ до і після неоад'ювантної хіміотерапії (НХТ) для спрощення інтерпретації терапевтичного ефекту.

Методи. Препарати діагностичної біопсії та операційного матеріалу (тканини первинних пухлин, хірургічно видалених після НХТ), досліджували за допомогою ДНК-цитометрії. Поліплоїдію та анеуплоїдію у ДНК гістограмах оцінювали застосовуючи прогностичну типізацію Ауера. На тих же гістограмах визначали ДНК індекси (DI) клітинних клонів і відсотки поліплоїдизуючих клітин (>4.5C). Імунофлуоресцентне забарвлення застосовували для оцінки проліферації (Ki-67), інвазивності (CD44) та факторів самооновлення, притаманних стовбуровим клітинам (SOX2 та NANOG).

Результати. Профілювання вмісту ДНК 12 випадків РМЗ, з яких 7 були тричі-негативними, виявило ознаки нечутливості пухлини до НХТ у 7 випадках, з яких 5 були тричі-негативними. Серед нечутливих до НХТ випадків були 3 випадки, які показали посилену поліплоїдизацію, що свідчить про негативний ефект НХТ. Пара-триплоїдні (DI = 1.26-1.74) тричі-негативні випадки визначені як найбільш резистентні до НХТ. Проліферуючі пара-триплоїдні клітини можуть призводити до зростання кількості поліплоїдних клітин позитивних на Ki-67, CD44, SOX2 і NANOG.

Висновки. Дані ДНК-цитометрії забезпечують додатковою корисною інформацією для інтерпретації відповіді раку молочної залози РМЗ на протипухлинну терапію. Поліплоїдні пухлинні клітини з особливостями стовбурових клітин можуть бути індуковані НХТ. Оскільки в деяких випадках НХТ може викликати несприятливу відповідь пухлин, стратегію подальшої протипухлинної терапії необхідно ретельно переглянути.

Біографії авторів

B. I. Gerashchenko, ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМЕНІ Р.Є. КАВЕЦЬКОГО НАН УКРАЇНИ, КИЇВ, УКРАЇНА

канд. біол. наук, відділ засобів та методів сорбційної терапії, Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАНУ, вул. Васильківська 45, Київ 03022, Україна.

ORCID 0000-0001-6404-2320

J. Eglitis, UNIVERSITY OF LATVIA, RIGA, LATVIA

MD, Ph.D., Faculty of Medicine, University of Latvia, 3 Jelgavas Str., Riga, LV-1004, Latvia.

ORCID 0000-0002-8784-1544

J. Erenpreisa, LATVIAN BIOMEDICAL RESEARCH AND STUDY CENTRE, RIGA, LATVIA

Dr. habil. med., Cancer Research Laboratory, Latvian Biomedical Research and Study Centre, 1 Ratsupites Str., Riga, LV-1067, Latvia.

ORCID 0000-0002-2870-7775

Посилання

Ragaz J, Baird R, Rebbeck P, Goldie J, Coldman A, Spinelli J. Neoadjuvant (preoperative) chemotherapy for breast cancer. Cancer 1985; 56: 719−724. DOI: https://doi.org/10.1002/1097-0142(19850815)56:4<719::AID-CNCR2820560403>3.0.CO;2-W

doi: 10.1002/1097-0142(19850815)

:4<719::AID-CNCR2820560403>3.0.CO;2-W

Buchholz TA, Hunt KK, Whitman GJ, Sahin AA, Hortobagyi GN. Neoadjuvant chemotherapy for breast carcinoma: Multidisciplinary considerations of benefits and risks. Cancer 2003; 98: 1150−1160.

doi: 10.1002/cncr.11603 DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.11603

Sahoo S, Lester SC. Pathology of breast carcinomas after neoadjuvant chemotherapy: An overview with recommendations on specimen processing and reporting. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: 633−642. DOI: https://doi.org/10.5858/133.4.633

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19391665

Horii R, Akiyama F. Histological assessment of therapeutic response in breast cancer. Breast Cancer 2016; 23: 540−545.

doi: 10.1007/s12282-013-0499-6 DOI: https://doi.org/10.1007/s12282-013-0499-6

Sahoo S, Lester SC. Pathology considerations in patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Surg Pathol Clin 2012; 5: 749−774.

doi: 10.1016/j.path.2012.06.005 DOI: https://doi.org/10.1016/j.path.2012.06.005

Kuroi K, Toi M, Tsuda H, Kurosumi M, Akiyama F. Issues in the assessment of the pathologic effect of primary systemic therapy for breast cancer. Breast cancer 2006; 13: 38−48.

doi: 10.2325/jbcs.13.38 DOI: https://doi.org/10.2325/jbcs.13.38

Weaver BAA, Cleveland DM. Does aneuploidy cause cancer? Curr Opin Cell Biol 2006; 18: 658−667.

doi: 10.1016/j.ceb.2006.10.002 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ceb.2006.10.002

Gordon DJ, Resio B, Pellman D. Causes and consequences of aneuploidy in cancer. Nat Rev Genet 2012; 13: 189−203.

doi: 10.1038/nrg3123 DOI: https://doi.org/10.1038/nrg3123

Swanton C, Nicke B, Schuett M, Eklund AC, Ng C, Li Q, et al. Chromosomal instability determines taxane response. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 8671−8676.

doi: 10.1073/pnas.0811835106 DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0811835106

Martelotto LG, Ng CKY, Piscuoglio S, Weigelt B, Reis-Filho JS. Breast cancer intra-tumor heterogeneity. Breast Cancer Res 2014; 16: R48.

doi: 10.1186/bcr3658 DOI: https://doi.org/10.1186/bcr3658

McGranahan N, Swanton C. Clonal heterogeneity and tumor evolution: Past, present, and the future. Cell 2017; 168: 613−628.

doi: 10.1016/j.cell.2017.01.018 DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.018

Gerashchenko BI, Huna A, Erenpreisa J. Characterization of breast cancer DNA content profiles as a prognostic tool. Exp Oncol 2014; 36: 219−225.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25537213

Coward J, Harding A. Size does matter: Why polyploid tumor cells are critical drug targets in the war on cancer. Front Oncol 2014; 4: Article 123.

doi: 10.3389/fonc.2014.00123 DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2014.00123

Dayal JHS, Sales MJ, Corver WE, Purdie CA, Jordan LB, Quinlan PR, et al. Multiparameter DNA content analysis identifies distinct groups in primary breast cancer. Br J Cancer 2013; 108: 873−880.

doi: 10.1038/bjc.2013.42 DOI: https://doi.org/10.1038/bjc.2013.42

Kim C, Gao R, Sei E, Brandt R, Hartman J, Hatschek T, et al. Chemoresistance evolution in triple-negative breast cancer delineated by single-cell sequencing. Cell 2018; 173: 879−893.

doi: 10.1016/j.cell.2018.03.041 DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.041

Auer GU, Caspersson TO, Wallgren AS. DNA content and survival in mammary carcinoma. Anal Quant Cytol 1980; 2: 161−165.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6252802

Ogston KN, Miller ID, Payne S, Hutcheon AW, Sarkar TK, Smith I, et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival. Breast 2003; 12: 320−327.

doi: 10.1016/S0960-9776(03)00106-1 DOI: https://doi.org/10.1016/S0960-9776(03)00106-1

Erenpreisa J, Freivalds T. Anisotropic staining of apurinic acid with toluidine blue. Histochemistry 1979; 60: 321−325.

doi: 10.1007/BF00500660 DOI: https://doi.org/10.1007/BF00500660

Gerashchenko BI, Salmina K, Eglitis J, Huna A, Grjunberga V, Erenpreisa J. Disentangling the aneuploidy and senescence paradoxes: A study of triploid breast cancers non-responsive to neoadjuvant therapy. Histochem Cell Biol 2016; 145: 497−508.

doi: 10.1007/s00418-016-1415-x DOI: https://doi.org/10.1007/s00418-016-1415-x

Haroske G, Baak JPA, Danielsen H, Giroud F, Gschwendtner A, Oberholzer M, et al. Fourth updated ESACP consensus report on diagnostic DNA image cytometry. Anal Cell Pathol 2001; 23: 89−95.

doi: 10.1155/2001/657642 DOI: https://doi.org/10.1155/2001/657642

Barlogie B, Hittelman W, Spitzer G, Trujillo JM, Hart JS, Smallwood L, et al. Correlation of DNA distribution abnormalities with cytogenetic findings in human adult leukemia and lymphoma. Cancer Res 1977; 37: 4400−4407.

http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/37/12/4400.full.pdf

Fallenius AG, Auer GU, Carstensen JM. Prognostic significance of DNA measurements in 409 consecutive breast cancer patients. Cancer 1988; 62: 331−341. DOI: https://doi.org/10.1002/1097-0142(19880715)62:2<331::AID-CNCR2820620218>3.0.CO;2-8

doi: 10.1002/1097-0142(19880715)

:2<331::AID-CNCR2820620218>3.0.CO;2-8

Leonardi E, Cristofori A, Caffo O, Dalla Palma P. Cytometric DNA analysis and prognostic biomarkers in breast carcinoma. Expression of P53 product in the different ploidy classes. Anal Cell Pathol 1997; 15: 31−45.

doi: 10.1155/1997/345949 DOI: https://doi.org/10.1155/1997/345949

Schulze S, Petersen I. Gender and ploidy in cancer survival. Cell Oncol 2011; 34: 199−208.

doi: 10.1007/s13402-011-0013-0 DOI: https://doi.org/10.1007/s13402-011-0013-0

Erenpreisa J, Salmina K, Huna A, Kosmacek EA, Cragg MS, Ianzini F, et al. Polyploid tumour cells elicit paradiploid progeny through depolyploidizing divisions and regulated autophagic degradation. Cell Biol Int 2011; 35: 687−695.

doi: 10.1042/CBI20100762 DOI: https://doi.org/10.1042/CBI20100762

Bertucci F, Finetti P, Cervera N, Esterni B, Hermitte F, Viens P, et al. How basal are triple-negative breast cancers? Int J Cancer 2008; 123: 236−240.

doi: 10.1002/ijc.23518 DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.23518

Sheridan C, Kishimoto H, Fuchs RK, Mehrotra S, Bhat-Nakshatri P, Turner CH, et al. CD44+/CD24− breast cancer cells exhibit enhanced invasive properties: An early step necessary for metastasis. Breast Cancer Res 2006; 8: R59.

doi: 10.1186/bcr1610 DOI: https://doi.org/10.1186/bcr1610

Mani SA, Guo W, Liao M-J, Eaton EN, Ayyanan A, Zhou AY, et al. The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell 2008; 133: 704−715.

doi: 10.1016/j.cell.2008.03.027 DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.027

Zhang S, Mercado-Uribe I, Xing Z, Sun B, Kuang J, Liu J. Generation of cancer stem-like cells through the formation of polyploid giant cancer cells. Oncogene 2014; 33: 116−128.

doi: 10.1038/onc.2013.96 DOI: https://doi.org/10.1038/onc.2013.96

Salmina K, Jankevics E, Huna A, Perminov D, Radovica I, Klymenko T, et al. Up-regulation of the embryonic self-renewal network through reversible polyploidy in irradiated p53-mutant tumor cells. Exp Cell Res 2010; 316: 2099−2112.

doi: 10.1016/j.yexcr.2010.04.030 DOI: https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2010.04.030

Ghisolfi L, Keates AC, Hu X, Lee D, Li CJ. Ionizing radiation induces stemness in cancer cells. PLoS ONE 2012; 7: e43628.

doi: 10.1371/journal.pone.0043628 DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0043628

Lagadec C, Vlashi E, Della Donna L, Dekmezian C, Pajonk F. Radiation-induced reprogramming of breast cancer cells. Stem Cells 2012; 30: 833−844.

doi: 10.1002/stem.1058 DOI: https://doi.org/10.1002/stem.1058

Niu N, Mercado-Uribe I, Liu J. Dedifferentiation into blastomere-like cancer stem cells via formation of polyploid giant cancer cells. Oncogene 2017; 36: 4887−4900.

doi: 10.1038/onc.2017.72 DOI: https://doi.org/10.1038/onc.2017.72

Ben-Porath I, Thomson MW, Carey VJ, Ge R, Bell GW, Regev A, et al. An embryonic stem cell-like gene expression signature in poorly differentiated human tumors. Nat Genet 2008; 40: 499−507.

https://doi: 10.1038/ng.127 DOI: https://doi.org/10.1038/ng.127

Pisco AO, Huang S. Non-genetic cancer cell plasticity and therapy-induced stemness in tumour relapse: "What does not kill me strengthens me". Br J Cancer 2015; 112: 1725−1732.

doi: 10.1038/bjc.2015.146 DOI: https://doi.org/10.1038/bjc.2015.146

Mirzayans R, Andrais B, Murray D. Roles of polyploid/multinucleated giant cancer cells in metastasis and disease relapse following anticancer treatment. Cancers 2018; 10: 118.

doi: 10.3390/cancers10040118 DOI: https://doi.org/10.3390/cancers10040118