РОЗВИТОК УЯВЛЕНЬ ПРО СИСТЕМНУ ВЗАЄМОДІЮ НЕРВОВОЇ ТА  ІМУННОЇ СИСТЕМ У ЗАВДАННЯХ МАТЕМАТИЧНОГО МОДЕЛЮВАННЯ  ІМУННОЇ ВІДПОВІДІ ПРИ ЗАПАЛЕННІ

О. П. Мінцер; В. М. Заліський; Л. Ю. Бабінцева

doi:10.11603/mie.1996-1960.2024.3-4.15461

Автор(и)

О. П. Мінцер Національний університет охорони здоров’я України імені П. Л. Шупика https://orcid.org/0000-0002-7224-4886
В. М. Заліський Національний університет охорони здоров’я України імені П. Л. Шупика
Л. Ю. Бабінцева Національний університет охорони здоров’я України імені П. Л. Шупика https://orcid.org/0000-0003-2753-5489

DOI:

https://doi.org/10.11603/mie.1996-1960.2024.3-4.15461

Ключові слова:

математичне моделювання, нейроімунні взаємодії, запалення, аферентні та еферентні шляхи, імунна відповідь, системна біомедицина, застосування в клініці, імунноінформатика

Анотація

Дослідження присвячене аналізу шляхів та обміну інформацією між імунною і нервовою системами. Інформація про наявність бактеріальних антигенів та ліпополісахаридів (LPS) у черевній порожнині, кишечнику та паренхіматозних органах надходить у мозок по парасимпатичних шляхах, а при перерізанні nervus vagus нейтрони ЦНС не реагують на їх уведення. Електрофізіологічні дослідження й аналіз структур гіпоталамуса на клітинах мозку для заміщення білка c–Fos як маркера активації нейронів, свідчать про те, що патерн активації структур мозку при введенні різних антигенів різний. Суттєво наголосити, що алгоритм змінення електронейрограми характерний для реакції на певний цитокін. Надходження будь- яких антигенів в організм ініціює продукцію цитокінів (IL-1, TNFα, IL-6, IFNy тощо), рецептори до яких знаходяться на периферичних нейтронах і нервових закінченнях вагусу, тобто аферентні закінчення та нейтрони n. vagus можуть відповідати на дії цитокінів і ці сигнали передаються в нейрони ЦНС. Комплекс наявних у літературі даних про надходження в мозок інформації про бактеріальні антигени, LPS та ініціацію запальної відповіді дозволив розробити лікувальні прийоми подразнення n. vagus у клініці при захворюваннях запальної, алергічної та аутоалергічної природи. Також поширені багаторівневі математичні моделі імунної відповіді, що описують складну ієрархію імунних процесів на клітинному, молекулярному та генетичному рівнях. Моделювання включає опис клітинної та гуморальної ланок імунної відповіді з урахуванням диференціювання Т-хелперів (Th – лімфоцитів) у три фенотипи – Th1, Th2, та Th17. Особливістю моделювання являється дослідження рівнів у частинних похідних для опису процесів проліферації та диференціювання лімфоцитів із збереженням пам’яті про кількість поділів, пройдених кожною клітиною, що в майбутньому допоможе побудувати точніші моделі імунної відповіді, які враховують генетичні особливості динаміки цих клітинних процесів, а також синтезу цитокінів IL-17, IL-21. Авторами розглянуто гіпотезу організації процесу передавання інформації про імунну систему в мозок із вегетативних нервів. Підкреслюється, що цей процес відбувається протягом хвилин, а відповідь на інформацію про антигенну дію в мозок реалізується за механізмом рефлексу, тобто протягом частки секунди, що показано при розвитку запальної відповіді. Це являється новим у розумінні регуляції функцій імунної системи.
Для розкриття інформації, пов’язаної з імунологією людини та її функцій у біомедичних дослідженнях, широко використовуються методи імунноінформатики – проводиться інтеграція комплексних експериментів у масштабі геному з урахуванням байєсівської статистичної інтеграції, орієнтованої на імунологічні шляхи. Для розвитку сучасної системної імунології та її нової міждисциплінарної області – математичної імунології необхідне продовження систематичного розвитку багатомасштабних математичних моделей, що описують розвиток імунних реакцій на таких рівнях деталізації: 1) внутрішньоклітинної регуляції активності компонентів імунної системи; 2) популяційної динаміки клітин в органах; 3) системних імунно- фізіологічних процесів у всьому організмі. Розвиток математичного моделювання в області інфекційних захворювань у живому організмі дозволить обґрунтовано перейти до постановки завдань оптимального лікування несприятливих форм хвороб на основі системних моделей, що інтегрують динаміку поширення патогенів при розвитку імунних реакцій і розподіл лікарських засобів.

Посилання

Fillip, C. (1973). Mechanism of suppressing anaphylaxis though electrolytic lesion of the terral region of the hypothalamus. Ann. Allergy., 36, 272–278.

Mallick, P., Schirle, M., Chen, S. S. et al. (2007). Computational prediction of prototypic peptides for quantitative proteomics. Nat Biotechnol., 25, 125–131.

Mintser, O. P., Zalisky, V. M. (2020). Systemna biomedytsyna (u dvokh tomakh) Tom 1. Kontseptualizatsiya (rozdil III u spivavt. z L. Yu. Babintseva, M. A. Popova). [Systems Biomedicine (in two volumes) Vol. 1. Conceptualization] (chapter III in co-authorship with L. Yu. Babintseva, M. A. Popova). Kyiv: NVP “Interservice”. 490 p.

Calvo, W. (1968). The innervation of the bone marrow in laboratory animals. J. Anat., 123 (2), 315–328.

Korneva, E. A., Klimenko, V. M., Shkhinek, E. K. (1985). Neurohumoral Maintenance of Immune Homeostasis; Translated and Edited by S. A. Corson and E. O’Leary Corson, in Collaboration with R. Dartau, J. Epp, L. A. Mutschler. Chicago: University of Chicago Press. 253 p. ISBN: 0226450422.

Blalock, J. E. (1984). The immune system as a sensory organ. Journal of Immunology, 132 (3), 1067–1070. doi: 10.4049/jimmunol.132.3.1067. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.132.3.1067

Perekrest, S. V., Abramova, T. V., Novikova, N. S. (2009). Comparative analysis of orexin-containing neurons reactions in the rat hypothalamus after lipopolysaccharide injection in different doses. Ross Fiziol Zh Im I. M. Sechenova, 95 (12), 1336–1345.

Germain, R., Meier-Schellersheim, M., Nita-Lazar, A., Fraser, I. (2011). Systems biology in immunology: a computational modeling perspective. Annu Rev Immunol., 29, 527–585. doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101317. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-030409-101317

Korneva, E. A., Perekrest, S. V., Shainidze, K. Z. et al. (2017). Effects of Restraint Stress on Lipopolysaccharide–Induced Reactions of Orexinergic System. Advances in Neuroimmune Biology, 6 (3–4), 131–138. doi:10.3233/NIB–160115. DOI: https://doi.org/10.3233/NIB-160115

Mallick, P., Schirle, M., Chen, S. S. et al. (2007). Computational prediction of proteotypic peptides for quantitative proteomics. Nat Biotechnol., 25, 125–131. doi: 10.1038/nbt1275. DOI: https://doi.org/10.1038/nbt1275

Bessedovsky, H. O., del Rey, A. (1996). Immune- neuro-endocrine interactions: facts and hypotheses. Endocr. Rew., 17 (1), 64–102. doi: 10.1210/edrv-17-1-64. DOI: https://doi.org/10.1210/edrv-17-1-64

Abrahaw, C. S., Harada, N., Devi, M. A. et al. (2002). Transient Forebrain Ischemia Increases the Blood-Brain Barrier Permeability for Albumin in Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats. Cell Molecular Neurobiol., 22 (4), 455–462. DOI: https://doi.org/10.1023/A:1021067822435

Blalock, J. E., Smith, E. M. (1980). Human leukocyte interferon: structural and biological relatedness to adrenocorticotropic hormone and endorphins. Proc Natl Acad Sci USA, 77 (10), 5972–

doi: 10.1073/pnas.77.10.5972. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.77.10.5972

Blalock, J. E. (1989). A molecular basis for bidirectional communication between the immune and neuroendocrine systems. Physiol. Rew., 69 (1), 1–32. doi: 10.1152/physrev.1989.69.1.1. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.1989.69.1.1

Lanzarotti, E., Marcatili, P., Nielsen, M. (2019). T-Cell Receptor Cognate Target Prediction Based on Paired α and β Chain Sequence and Structural CDR Loop Similarities. Front. Immunol., 10, 2080. doi: 10.3389/fimmu.2019.02080. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02080

Cano, G., Svod, A. F., Rinaman, J. et al. (2001). Characterization of the central nervous system innervation of the rat spleen using viral transneuronal tracing. J. Comp. Neurol., 439 (1), 1–18. doi: 10.1002/cne.1331. DOI: https://doi.org/10.1002/cne.1331

Dénes, A., Boldogkoi, Z., Uhereczky, G. et al. (2005). Central autonomic control of the bone marrow: multisynaptic tract tracing by recombinant pseudorabies virus. Neuroscience, 134 (3), 947–963. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.03.060

Trotte, R. N., Stoznetta, R. L., Guyenet, P. G. et al. (2007). Transneuronal mapping of the CNS network controlling sympathetic outflow to the rat thymus. Aufon. Neurosci., 131 (1–2), 9–20. doi: 10.1016/j.autneu.2006.06.001. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autneu.2006.06.001

Calvo, W. (1968). The innervation of the bone marrow in laboratory animals. Am J Anat., 123 (2), 315–328. DOI: https://doi.org/10.1002/aja.1001230206

Goehler, L. E., Gaykema, R. P., Hansen, M. K. et al. (2000). Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway. Auton Neurosci., 85 (1–3), 49–59. doi: 10.1016/S1566-0702(00)00219-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S1566-0702(00)00219-8

Goehler, L. E., Gaykema, R. P., Opitz, N. et. al. (2005). Activation in vagal afferents and central autonomic pathways: early responses to intestinal infection with Campylobacter jejuni. Brain Behav Immun., 19 (4), 334–344. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2004.09.002

Reardon, C., Murray, K., Lomax, A. E. (2018). Neuroimmune Communication in Health and Disease. Physiol Rev., 98 (4), 2287–2316. doi: 10.1152/physrev.00035.2017. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00035.2017

Hasegawa, S., Inoue, T., Inagi, R. (2019). Neuroimmune interactions and kidney disease. Kidney Res Clin Pract., 38 (3), 282–294. DOI: https://doi.org/10.23876/j.krcp.19.014

Liu, L., Zhao, M., Yu, X., Zang, W. (2019). Pharmacological Modulation of Vagal Nerve Activity in Cardiovascular Diseases. Neurosci Bull, 35 (1), 156–166. doi: 10.1007/s12264–018–0286–7. DOI: https://doi.org/10.1007/s12264-018-0286-7

Metz, C. N., Pavlov, V. A. (2018). Vagus nerve cholinergic circuitry to the liver and the gastrointestinal tract in the neuroimmune communicatome. Am. J. Phsiol. Gastrointest Liver Physiol., 315 (5), G651– G658. doi: 10.1152/ajpgi.00195.2018. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00195.2018

Chavan, S. S., Pavlov, V. A., Tracey, K. J. (2017). Mechanisms and Therapeutic Relevance of Neuro- immune Communication. Immunity, 46 (6), 927–942. doi: 10.1016/j.immuni.2017.06.008. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.06.008

Steinberg, B. E., Tracey, K. J., Slutsky, A. S. (2014). Bacteria and the neural code. N Engl J Med., 371 (22), 2131–2133. doi: 10.1056/NEJMcibr1412003. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMcibr1412003

Pavlov, V. A., Tracey, K. J. (2015). Neural circuitry and immunity. Immunol Res., 63 (1–3), 38–57. doi: 10.1007/s12026-015-8718-1. DOI: https://doi.org/10.1007/s12026-015-8718-1

Martelli, D., Yao, S. T., McKinley, M. J. et al. (2014). Reflex control of inflammation by sympathetic nerves, not the vagus. J Physiol., 592 (7), 1677–1686. doi: 10.1113/jphysiol.2013.268573. DOI: https://doi.org/10.1113/jphysiol.2013.268573

Mirakaj, V., Dalli, J., Granja, T. et al. (2014). Vagus nerve controls resolution and pro-resolving mediators of inflammation. J Exp Med., 211 (6), 1037–1048. doi: 10.1084/jem.20132103. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20132103

Tracey, K. J. (2016). Reflexes in Immunity. Cell, 164 (3), 343–344. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.01.018

Ordovas-Montanes, J., Rakoff-Nahoum, S., Huang, S. et al. (2015). The Regulation of Immunological Processes by Peripheral Neurons in Homeostasis and Disease. Trends Immunol., 36 (10), 578–604. doi: 10.1016/j.it.2015.08.007. DOI: https://doi.org/10.1016/j.it.2015.08.007

Olofsson, P. S., Levine, Y. A., Caravaca, A. et al. (2015). Single-Pulse and Unidirectional Electrical Activation of the Cervical Vagus Nerve Reduces Tumor Necrosis Factor in Endotoxemia. Bioelectron Med., 2, 37–42. doi: 10.15424/bioelectronmed.2015.00006. DOI: https://doi.org/10.15424/bioelectronmed.2015.00006

Hohlfeld, R., Dornmair, K., Meinl, E. et al. (2016). The search for the target antigens of multiple sclerosis, part 1: autoreactive CD4+ T lymphocytes as pathogenic effectors and therapeutic targets. Lancet Neurol., 15 (2), 198–209. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00334-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00334-8

van den Ham, H. J., de Boer, R. J. (2012). Cell division curtails helper phenotype plasticity and expedites helper T-cell differentiation. Immunol. Cell. Biol., 90 (9), 860–868. doi: 10.1038/icb.2012.23. DOI: https://doi.org/10.1038/icb.2012.23

Bonaz, B., Sinniger, V., Pellissier, S. (2017). Vagus nerve stimulation: a new promising therapeutic tool in inflammatory bowel disease. J Intern Med., 282 (1), 46–63. doi: 10.1111/joim.12611. DOI: https://doi.org/10.1111/joim.12611

Bellomo, N., Delitala, M. (2008). From the mathematical kinetic, and stochastic game theory to modelling mutations, onset, progression and immune competition of cancer cells. Physics of Life Reviews, 5 (4), 183–206. ISSN 1571-0645. doi: 10.1016/j. plrev.2008.07.001. DOI: https://doi.org/10.1016/j.plrev.2008.07.001

Chen, B.-S., Lin, Y.-P., Chuang, Y.-J. (2011). Robust H∞ observer-based tracking control of stochastic immune systems under environmental disturbances and measurement noises. Asian J of Control., 13 (5), 667–690. doi: 10.1002/asjc.421. DOI: https://doi.org/10.1002/asjc.421

Steinman, L. (2014). Immunology of relapse and remission in multiple sclerosis. Annu Rev Immunol., 32, 257–281. doi: 10.1146/annurev- immunol-032713-120227. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032713-120227

Gagliani, N., Huber, S. (2017). Basic Aspects of T Helper Cell Differentiation. Methods Mol Biol., 1514, 19–30. doi: 10.1007/978-1-4939-6548-9_2. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-6548-9_2

Bell, G. L. (1970). Mathematical model of clonal selection and antibody production. J Theor Biol., 29 (2), 191–232. doi: 10.1016/0022-5193(70)90019-6. DOI: https://doi.org/10.1016/0022-5193(70)90019-6

Perelson, A. S., Weisbuch, G. (1997). Immunology for physicists. Rev. Mod. Phys., 69, 1219–1268. doi: 10.1103/RevModPhys.69.1219. DOI: https://doi.org/10.1103/RevModPhys.69.1219

Eftimie, R., Gillard, J. J., Cantrell, D. A. (2016). Mathematical Models for Immunology: Current State of the Art and Future Research Directions. Bull Math Biol., 78 (10), 2091–2134. doi: 10.1007/s11538-016- 0214-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s11538-016-0214-9

Cappuccio, A., Tieri, P., Castiglione, F. (2016). Multiscale modelling in immunology: a review. Brief Bioinform., 17 (3), 408–418. doi:10.1093/bib/bbv012/. DOI: https://doi.org/10.1093/bib/bbv012

Meier-Schellersheim, M., Fraser, I. D. C., Klauschen, F. (2009). Multiscale modeling for biologists. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med., 1 (1), 4–14. doi: 10.1002/wsbm.33. DOI: https://doi.org/10.1002/wsbm.33

Benoist, C., Germain, R. N., Mathis, D. (2006). A plaidoyer for ‘systems immunology’. Immunol Rev., 210, 229–234. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00374.x. DOI: https://doi.org/10.1111/j.0105-2896.2006.00374.x

Roberts, E. (2014). Cellular and molecular structure as a unifying framework for whole-cell modeling. Curr Opin Struct Biol., 25, 86–91. doi: 10.1016/j.sbi.2014.01.005. DOI: https://doi.org/10.1016/j.sbi.2014.01.005

Kuznetsov, S. R., Shishkin, V. I. (2015). Mathematical model of systemic lupus erythematosus (SLE) development: focusing on the dynamics of immune complex formation and Th17 immune response. Autoantibody Research to Standardized Diagnostic Assays in the Management of Human Diseases., 46, AUTOANTIGENS, AUTOANTIBODIES,

AUTOIMMUNITY; September 23–26; 10. Leipzig: Pabst Science Publ.; 140–141.

Coulibaly, A., Bettendorf, A., Kostina, E. et al. (2019). Interleukin-15 Signaling in HIF-1α Regulation in Natural Killer Cells, Insights Through Mathematical Models. Front. Immunol., 10, 2401. doi: 10.3389/fimmu.2019.02401. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02401

Louzoun, Y. (2007). The evolution of mathematical immunology. Immunol Rev., 216 (1), 9–20. doi: 10.1111/j.1600–065X.2006.00495.x. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2006.00495.x

Low, D. H. P., Motakis, E. (2013). deltaGseg: Macrostate estimation via molecular dynamics simulations and multiscale time series analysis. Bioinformatics, 29 (19), 2501–2502. DOI: https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btt413

Kuznetsov, S. R., Shishkin, V. I. (2013). A consolidated view of proliferation and differentiation processes of CD4+ T–lymphocytes: a mathematical model. Rus. Journal of Immunology, 7 (2–3), 176–177.

Grossman, Z. (2019). Immunological Paradigms, Mechanisms, and Models: Conceptual Understanding Is a Prerequisite to Effective Modeling. Front. Immunol., 10, 2522. doi: 10.3389/fimmu.2019.02522/. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02522

Mark, T. W., Sandens, M. E. (2010). Primer to the Immune Response; 1st Edition. N.–Y.: Academic Cell. ISBN 0123847435.

Molina-Paris, C., Lithe, G. (2021). Mathematical, Computational and Experimental T Cell Immunology. N.–Y.: Springer Cham. doi: 10.1007/978-3-030-57204-4. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-57204-4

Ghosh S. (2020). Computational Immunology: Applications (1st ed.). London: CRC Press. doi: 10.1201/9781351023504. DOI: https://doi.org/10.1201/9781351023504-1

Sharma, A. K. (2019). Immunology (1st ed.). Singapore: Pan Stanford Puble.