СУЧАСНІ ДОСЯГНЕННЯ В РОЗУМІННІ ПАТОФІЗІОЛОГІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ РОЗВИТКУ СИНКОПЕ В ДІТЕЙ

Т. А. Ковальчук

doi:10.11603/24116-4944.2023.1.13934

Автор(и)

Т. А. Ковальчук Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського МОЗ України https://orcid.org/0000-0003-2455-3278

DOI:

https://doi.org/10.11603/24116-4944.2023.1.13934

Ключові слова:

вазовагальне синкопе, синкопе внаслідок ортостатичної гіпотензії, кардіогенне синкопе, етіологія, патофізіологічні механізми, діти

Анотація

Мета дослідження – провести аналіз сучасних наукових досягнень у галузі патофізіологічних механізмів розвитку синкопе.

Матеріали та методи. Для пошуку наукових досліджень використовували бази даних PubMed Medline і Scopus із застосуванням пошукових термінів «синкопе» та «етіологія»; «синкопе» та «патофізіологія»; «синкопе» та «механізми розвитку». У даний огляд літератури були включені 76 повнотекстових версій статей англійською мовою, опублікованих у період від січня 2013 р. до грудня 2022 р.

Результати дослідження та їх обговорення. Хоча причини гемодинамічних відмінностей між пацієнтами з синкопе та загальною популяцією наразі залишаються невідомими, описані ймовірні механізми розвитку некардіогенних синкопе у вигляді зниження об’єму циркулюючої крові, зростання венозного наповнення, аномальної нейроендокринної активації. Розглядається сучасне наукове розуміння ролі патологічного рефлексу Бецольда-Яриша у розвитку синкопе. Звертається увага на нові поняття – «фенотип низького артеріального тиску», яке вказує на сприйнятливість до розвитку вазовагальних синкопе та «схильність до гіпотензії» в контексті відповіді на проведення тілт-тесту. Описані механізми формування вазодепресії і кардіоінгібіції під час пасивного ортостазу та їх роль у патогенезі синкопе. Представлені докази щодо широкого спектра нейрогуморальних змін, пов’язаних із розвитком синкопе. Окрему роль відведено парадоксальній периферичній вазодилатації, яка може ініціювати невідповідну артеріальну гіпотензію під час синкопе. Описано ряд фактів, які є доказом генетичного підґрунтя розвитку непритомності. Все це обґрунтовує необхідність подальших досліджень для кращого розуміння усіх можливих патогенетичних механізмів синкопе, які дозволять покращити ефективність лікувально-профілактичних заходів із врахуванням патофізіологічних особливостей кожного окремого типу непритомності.

Висновки. Результати проведеного огляду літератури дають підстави стверджувати, що чимало таких факторів, як аномальний рефлекс Бецольда-Яриша, дисфункція вегетативної нервової системи, нейрогуморальні фактори тощо, певною мірою пояснюють механізми розвитку синкопе та залишають вікно можливостей у пошуку нових ефективних методів лікування й профілактики синкопе в дітей.

Біографія автора

Т. А. Ковальчук, Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського МОЗ України

кандидат медичних наук, доцент кафедри педіатрії № 2, Тернопільський національний медичний університет імені І.Я. Горбачевського Міністерства охорони здоров’я України

Посилання

Brignole, M., Moya, A., de Lange, F.J., Deharo, J.C., Elliott, P.M., Fanciulli, A., … ESC Scientific Document Group (2018). 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. European Heart Journal, 39(21), 1883-1948. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy037. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy210

Silva, M., Godinho, A., & Freitas, J. (2016). Transient loss of consciousness assessment in a University Hospital: From diagnosis to prognosis. Porto Biomedical Journal, 1(3), 118-123. DOI: 10.1016/j.pbj.2016.07.001. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pbj.2016.07.001

Villafane, J., Miller, J.R., Glickstein, J., Johnson, J.N., Wagner, J., Snyder, C.S., … Chowdhury, D. (2021). Loss of Consciousness in the Young Child. Pediatric Cardiology, 42(2), 234-254. DOI: 10.1007/s00246-020-02498-6.

Bassetti, C.L. (2014). Transient loss of consciousness and syncope. Handbook of Clinical Neurology, 119, 169-191. DOI: 10.1016/B978-0-7020-4086-3.00013-8. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4086-3.00013-8

Shen, W.K., Sheldon, R.S., Benditt, D.G., Cohen, M., Forman, D.E., Goldberger, Z.D., … Yancy, C.W. (2017). 2017 ACC/AHA/HRS Guideline for the Evaluation and Management of Patients With Syncope: A Report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation, 136(5), e60-e122. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000499. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000537

Li, H., Liao, Y., Han, Z., Wang, Y., Liu, P., Zhang, C., … Jin, H. (2018). Head-up tilt test provokes dynamic alterations in total peripheral resistance and cardiac output in children with vasovagal syncope. Acta Paediatrica, 107(10), 1786-1791. DOI: 10.1111/apa.14342. DOI: https://doi.org/10.1111/apa.14342

Li, H.X., Gao, L., & Yuan, Y. (2021). Advance in the understanding of vasovagal syncope in children and adolescents. World Journal of Pediatrics:WJP, 17(1), 58-62. DOI: 10.1007/s12519-020-00367-z. DOI: https://doi.org/10.1007/s12519-020-00367-z

Magkas, N., Tsioufis, C., Thomopoulos, C., Dilaveris, P., Georgiopoulos, G., Sanidas, E., Papademetriou, V., & Tousoulis, D. (2019). Orthostatic hypotension: From pathophysiology to clinical applications and therapeutic considerations. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.), 21(5), 546-554. DOI: 10.1111/jch.13521. DOI: https://doi.org/10.1111/jch.13521

He, W., Wang, X., Liu, S., Yu, X., Lu, Z., Ma, R., … Jiang, H. (2018). Sympathetic mechanisms in an animal model of vasovagal syncope. Clinical Autonomic Research : official journal of the Clinical Autonomic Research Society, 28(3), 333-340. DOI: 10.1007/s10286-018-0503-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s10286-018-0503-5

Olshansky, B., Cannom, D., Fedorowski, A., Stewart, J., Gibbons, C., Sutton, R., & Benditt, D.G. (2020). Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS): A critical assessment. Progress in Cardiovascular Diseases, 63(3), 263-270. DOI: 10.1016/j.pcad.2020.03.010. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.03.010

Stewart, J.M., Medow, M.S., Sutton, R., Visintainer, P., Jardine, D.L., & Wieling, W. (2017). Mechanisms of Vasovagal Syncope in the Young: Reduced Systemic Vascular Resistance Versus Reduced Cardiac Output. Journal of the American Heart Association, 6(1). DOI: 10.1161/JAHA.116.004417. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.116.004417

Gopinathannair, R., Salgado, B.C., & Olshansky, B. (2018). Pacing for Vasovagal Syncope. Arrhythmia & Electrophysiology Review, 7(2), 95-102. DOI:10.15420/aer.2018.22.2. DOI: https://doi.org/10.15420/aer.2018.22.2

Brignole, M., Rivasi, G., Sutton, R., Kenny, R.A., Morillo, C.A., Sheldon, R., … Fedorowski, A. (2021). Low-blood pressure phenotype underpins the tendency to reflex syncope. Journal of Hypertension, 39(7), 1319-1325. DOI: 10.1097/HJH.0000000000002800. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000002800

Rivasi, G., Ungar, A., Moya, A., Brignole, M., Sutton, R., & Fedorowski, A. (2021). Syncope: new solutions for an old problem. Kardiologia Polska, 79(10), 1068-1078. DOI: 10.33963/KP.a2021.0138. DOI: https://doi.org/10.33963/KP.a2021.0138

Nilsson, D., Sutton, R., Tas, W., Burri, P., Melander, O., & Fedorowski, A. (2015). Orthostatic Changes in Hemodynamics and Cardiovascular Biomarkers in Dysautonomic Patients. PloS One, 10(6). DOI: 10.1371/journal.pone.0128962. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128962

Lindenberger, M., & Länne, T. (2015). Slower lower limb blood pooling in young women with orthostatic intolerance. Experimental Physiology, 100(1), 2-11. DOI: 10.1113/expphysiol.2014.082867. DOI: https://doi.org/10.1113/expphysiol.2014.082867

Skoog, J., Lindenberger, M., Ekman, M., Holmberg, B., Zachrisson, H., & Länne, T. (2016). Reduced venous compliance: an important determinant for orthostatic intolerance in women with vasovagal syncope. American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 310(3), R253-R261. DOI: 10.1152/ajpregu.00362.2015. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpregu.00362.2015

Sutton, R., & Brignole, M. (2014). Twenty-eight years of research permit reinterpretation of tilt-testing: hypotensive susceptibility rather than diagnosis. European Heart Journal, 35(33), 2211-2212. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu255. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu255

Kulkarni, N., Mody, P., & Levine, B.D. (2020). Abolish the Tilt Table Test for the Workup of Syncope! Circulation, 141(5), 335-337. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043259. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043259

Thijs, R.D., Brignole, M., Falup-Pecurariu, C., Fanciulli, A., Freeman, R., Guaraldi, P., … Van Dijk, J.G. (2021). Recommendations for tilt table testing and other provocative cardiovascular autonomic tests in conditions that may cause transient loss of consciousness : Consensus statement of the European Federation of Autonomic Societies (EFAS) endorsed by the American Autonomic Society (AAS) and the European Academy of Neurology (EAN). Clinical Autonomic Research : official journal of the Clinical Autonomic Research Society, 31(3), 369-384. DOI: 10.1007/s10286-020-00738-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s10286-020-00738-6

Fedorowski, A., Rivasi, G., Torabi, P., Johansson, M., Rafanelli, M., & Parati, G. (2021). Underlying hemodynamic differences are associated with responses to tilt testing. Scientific Reports, 11(1), 17894. DOI: 10.1038/s41598-021-97503-0. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-97503-0

Wieling, W., Jardine, D.L., de Lange, F.J., Brignole, M., Nielsen, H. B., Stewart, J., & Sutton, R. (2016). Cardiac output and vasodilation in the vasovagal response: An analysis of the classic papers. Heart Rhythm, 13(3), 798-805. DOI: 10.1016/j.hrthm.2015.11.023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2015.11.023

van Dijk, J.G., Ghariq, M., Kerkhof, F.I., Reijntjes, R., van Houwelingen, M.J., van Rossum, I.A., …, Benditt, D.G. (2020). Novel Methods for Quantification of Vasodepression and Cardioinhibition During Tilt-Induced Vasovagal Syncope. Circulation Research, 127(5), e126-e138. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316662. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.316662

Jardine, D.L., Wieling, W., Brignole, M., Lenders, J.W.M., Sutton, R., & Stewart, J. (2018). The pathophysiology of the vasovagal response. Heart Rhythm, 15(6), 921-929. DOI: 10.1016/j.hrthm.2017.12.013. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2017.12.013

Schwartz, C.E., Lambert, E., Medow, M.S., & Stewart, J.M. (2013). Disruption of phase synchronization between blood pressure and muscle sympathetic nerve activity in postural vasovagal syncope. American journal of physiology. Heart and Circulatory Physiology, 305(8), H1238-H1245. DOI: 10.1152/ajpheart.00415.2013. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpheart.00415.2013

Fu, Q., Verheyden, B., Wieling, W., & Levine, B.D. (2012). Cardiac output and sympathetic vasoconstrictor responses during upright tilt to presyncope in healthy humans. The Journal of Physiology, 590(8), 1839-1848. DOI: 10.1113/jphysiol.2011.224998. DOI: https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.224998

Guo, Y., Chen, X., Zeng, T., Wang, L., & Cen, L. (2021). Age Is a Predictor for the Syncope Recurrence in Elderly Vasovagal Syncope Patients With a Positive Head-Up Tilt Test. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 8. DOI: 10.3389/fcvm.2021.667171. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.667171

Brignole, M., & Rivasi, G. (2021). New insights in diagnostics and therapies in syncope: a novel approach to non-cardiac syncope. Heart (British Cardiac Society), 107(11), 864-873. DOI: 10.1136/heartjnl-2020-318261. DOI: https://doi.org/10.1136/heartjnl-2020-318261

Freeman, R., Abuzinadah, A.R., Gibbons, C., Jones, P., Miglis, M.G., & Sinn, D.I. (2018). Orthostatic Hypotension: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology, 72(11), 1294-1309. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.05.079. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.05.079

Fedorowski, A., van Wijnen, V.K., & Wieling, W. (2017). Delayed orthostatic hypotension and vasovagal syncope: a diagnostic dilemma. Clinical Autonomic Research : official journal of the Clinical Autonomic Research Society, 27(4), 289-291. DOI: 10.1007/s10286-017-0424-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s10286-017-0424-8

Rivasi, G., Torabi, P., Secco, G., Ungar, A., Sutton, R., Brignole, M., & Fedorowski, A. (2021). Age-related tilt test responses in patients with suspected reflex syncope. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology, 23(7), 1100-1105. DOI: 10.1093/europace/euab024. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/euab024

Guieu, R., Degioanni, C., Fromonot, J., De Maria, L., Ruf, J., Deharo, J. C., & Brignole, M. (2022). Adenosine, Adenosine Receptors and Neurohumoral Syncope: From Molecular Basis to Personalized Treatment. Biomedicines, 10(5), 1127. DOI: 10.3390/biomedicines10051127. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines10051127

Sutton, R. (2022). The role of adenosine in syncope. International Journal of Cardiology, 365, 47-48. DOI: 10.1016/j.ijcard.2022.07.036. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2022.07.036

Olshansky, B. (2017). Vasovagal Syncope: To Pace or Not to Pace. Journal of the American College of Cardiology, 70(14), 1729-1731. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.08.025. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.08.025

Villafane, J., Miller, J.R., Glickstein, J., Johnson, J.N., Wagner, J., Snyder, C.S., … Chowdhury, D. (2021). Loss of Consciousness in the Young Child. Pediatric cardiology, 42(2), 234-254. DOI: 10.1007/s00246-020-02498-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s00246-020-02498-6

Vaddadi, G., Esler, M.D., Dawood, T., & Lambert, E. (2010). Persistence of muscle sympathetic nerve activity during vasovagal syncope. European Heart Journal, 31(16), 2027-2033. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq071. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq071

Kohno, R., Detloff, B.L.S., Chen, L.Y., Norby, F.L., & Benditt, D.G. (2019). Greater early epinephrine rise with head-up posture: A marker of increased syncope susceptibility in vasovagal fainters. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 30(3), 289-296. DOI: 10.1111/jce.13792. DOI: https://doi.org/10.1111/jce.13792

Torabi, P., Ricci, F., Hamrefors, V., Melander, O., Sutton, R., Benditt, D. G., & Fedorowski, A. (2019). Impact of Cardiovascular Neurohormones on Onset of Vasovagal Syncope Induced by Head-up Tilt. Journal of the American Heart Association, 8(12). DOI: 10.1161/JAHA.119.012559. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.119.012559

Wagoner, A.L., Shaltout, H.A., Fortunato, J.E., & Diz, D.I. (2016). Distinct neurohumoral biomarker profiles in children with hemodynamically defined orthostatic intolerance may predict treatment options. American journal of physiology. Heart and Circulatory Physiology, 310(3), H416-H425. DOI: 10.1152/ajpheart.00583.2015. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpheart.00583.2015

Benditt, D.G., van Dijk, J.G., Krishnappa, D., Adkisson, W.O., & Sakaguchi, S. (2020). Neurohormones in the Pathophysiology of Vasovagal Syncope in Adults. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 7, 76. DOI: 10.3389/fcvm.2020.00076. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.00076

Nilsson, D., Sutton, R., Melander, O., & Fedorowski, A. (2016). Spontaneous vs nitroglycerin-induced vasovagal reflex on head-up tilt: Are there neuroendocrine differences?. Heart Rhythm, 13(8), 1674-1678. DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.03.018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2016.03.018

Torabi, P., Ricci, F., Hamrefors, V., Sutton, R., & Fedorowski, A. (2020). Classical and Delayed Orthostatic Hypotension in Patients With Unexplained Syncope and Severe Orthostatic Intolerance. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 7, 21. DOI: 10.3389/fcvm.2020.00021. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.00021

Mu, D., Cheng, J., Qiu, L., & Cheng, X. (2022). Copeptin as a Diagnostic and Prognostic Biomarker in Cardiovascular Diseases. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 9. DOI: 10.3389/fcvm.2022.901990. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.901990

Flevari, P., Leftheriotis, D., Kroupis, C., Antonakos, G., Lekakis, J., & Dima, K. (2017). Copeptin levels in patients with vasovagal syncope. International Journal of Cardiology, 230, 642-645. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.01.014. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.01.014

Lindenberger, M., Fedorowski, A., Melander, O., Gallo, W., Engvall, J., & Skoog, J. (2019). Cardiovascular biomarkers and echocardiographic findings at rest and during graded hypovolemic stress in women with recurrent vasovagal syncope. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 30(12), 2936-2943. DOI: 10.1111/jce.14207. DOI: https://doi.org/10.1111/jce.14207

Hamrefors, V., Nilsson, D., Melander, O., Sutton, R., & Fedorowski, A. (2017). Low Adrenomedullin and Endothelin-1 Predict Cardioinhibitory Response During Vasovagal Reflex in Adults Over 40 Years of Age. Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology, 10(10). DOI: 10.1161/CIRCEP.117.005585.

Fedorowski, A., Burri, P., Struck, J., Juul-Möller, S., & Melander, O. (2013). Novel cardiovascular biomarkers in unexplained syncopal attacks: the SYSTEMA cohort. Journal of Internal Medicine, 273(4), 359-367. DOI: 10.1111/joim.12043. DOI: https://doi.org/10.1111/joim.12043

Rash, A., McRae, M., Fatehi, J., Richie, D., Solbiati, M., Pillay, N., … Sheldon, R. (2016). Assessment of endothelin and copeptin as biomarkers for vasovagal syncope. European Journal of Clinical Investigation, 46(2), 141-145. DOI: 10.1111/eci.12576. DOI: https://doi.org/10.1111/eci.12576

Lazurova, Z., Habalova, V., & Mitro, P. (2022). Association of polymorphisms in endothelin-1 and endothelin receptor a genes with vasovagal syncope. Physiological Research, 71(1), 93-101. DOI: 10.33549/physiolres.934689. DOI: https://doi.org/10.33549/physiolres.934689

Badertscher, P., Nestelberger, T., de Lavallaz, J.D.F., Than, M., Morawiec, B., Kawecki, D., … Mueller, C. (2017). Prohormones in the Early Diagnosis of Cardiac Syncope. Journal of the American Heart Association, 6(12). DOI: 10.1161/JAHA.117.006592. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.117.006592

Liang, Y., Li, X., Tse, G., Li, G., Liu, W., & Liu, T. (2021). Diagnostic value of cardiac troponin I and N-terminal pro-B-Type Natriuretic Peptide in cardiac syncope. Current Research in Physiology, 4, 24-28. DOI: 10.1016/j.crphys.2021.01.003. DOI: https://doi.org/10.1016/j.crphys.2021.01.003

Thiruganasambandamoorthy, V., McRae, A.D., Rowe, B.H., Sivilotti, M.L.A., Mukarram, M., Nemnom, M.J., … Taljaard, M. (2020). Does N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Improve the Risk Stratification of Emergency Department Patients With Syncope? Annals of Internal Medicine, 172(10), 648-655. DOI: 10.7326/M19-3515. DOI: https://doi.org/10.7326/M19-3515

Jiang, W., & Zheng, S. (2022). Structural insights into galanin receptor signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119(21). DOI: 10.1073/pnas.2121465119. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2121465119

Plasek, J., Doupal, V., Furstova, J., Furst, T., Safarcik, K., Krnacova, A., … Taborsky, M. (2013). The role of adrenomedullin and galanin in recurrent vasovagal syncope: a case control study. Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia, 157(2), 162-167. DOI: 10.5507/bp.2011.061. DOI: https://doi.org/10.5507/bp.2011.061

Chou, K.L., Dayalu, P., Koeppe, R.A., Gilman, S., Spears, C.C., Albin, R.L., & Kotagal, V. (2022). Serotonin Transporter Imaging in Multiple System Atrophy and Parkinson's Disease. Movement Disorders : official journal of the Movement Disorder Society, 37(11), 2301-2307. DOI: 10.1002/mds.29220. DOI: https://doi.org/10.1002/mds.29220

Raziq, H., Fayyaz, H., Azhar, R., Hayyat, A., & Waqas, S. (2021). Association of serotonin levels in patients of vasovagal syncope and postural tachycardia syndrome. JPMA. The Journal of the Pakistan Medical Association, 71(8), 1963-1966. DOI: 10.47391/JPMA.053. DOI: https://doi.org/10.47391/JPMA.053

Sheldon, R., Rose, M.S., Ritchie, D., Martens, K., Maxey, C., Jagers, … Gerull, B. (2019). Genetic Association Study in Multigenerational Kindreds With Vasovagal Syncope: Evidence for Involvement of Sex-Specific Serotonin Signaling. Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology, 12(1). DOI: 10.1161/CIRCEP.118.006884.

Butler, I.J., Lankford, J.E., Hashmi, S.S., & Numan, M.T. (2014). Biogenic amine metabolism in juvenile neurocardiogenic syncope with dysautonomia. Annals of Clinical and Translational Neurology, 1(4), 251-257. DOI: 10.1002/acn3.49. DOI: https://doi.org/10.1002/acn3.49

Yan, H., Wang, S., Cai, H., Zhang, J., Liu, P., Wang, Y., … Wang, C. (2021). Prognostic Value of Biomarkers in Children and Adolescents With Orthostatic Intolerance. Frontiers in Pediatrics, 9. DOI: 10.3389/fped.2021.752123. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2021.752123

Li, H., Zhang, F., Wang, Y., Liu, P., Zhang, C., Feng, X., … Jin, H. (2015). Predictive value of baseline plasma midregional fragment of pro-adrenomedullin level on long-term outcome of postural tachycardia syndrome children treated with midodrine hydrochloride. Zhonghua xin xue guan bing za zhi, 43(6), 507-510.

Yang, J., Zhao, J., Du, S., Liu, D., Fu, C., … Jin, H. (2013). Postural orthostatic tachycardia syndrome with increased erythrocytic hydrogen sulfide and response to midodrine hydrochloride. The Journal of Pediatrics, 163(4), 1169-1173.e2. DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.04.039. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2013.04.039

Yang, J., Li, H., Ochs, T., Zhao, J., Zhang, Q., Du, S., … Jin, H. (2015). Erythrocytic hydrogen sulfide production is increased in children with vasovagal syncope. The Journal of Pediatrics, 166(4), 965-969. DOI: 10.1016/j.jpeds.2014.12.021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.12.021

Lin, J., Shen, J., Liu, J., Cheng, W., Li, L., & Jiao, F. (2022). Whole-Blood MicroRNA Sequence Profiling and Identification of Specific miR-21 for Adolescents With Postural Tachycardia Syndrome. Frontiers in Neuroscience, 16. DOI: 10.3389/fnins.2022.920477. DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2022.920477

Pietrucha, A.Z. (2014). Endothelial function in vasovagal syncope. Expert Review of Cardiovascular Therapy, 12(12), 1387-1389. DOI: 10.1586/14779072.2014.982095. DOI: https://doi.org/10.1586/14779072.2014.982095

Hamrefors, V., Nilsson, D., Melander, O., Sutton, R., & Fedorowski, A. (2017). Low Adrenomedullin and Endothelin-1 Predict Cardioinhibitory Response During Vasovagal Reflex in Adults Over 40 Years of Age. Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology, 10(10). DOI: /10.1161/CIRCEP.117.005585. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCEP.117.005585

Shende, P., & Desai, D. (2020). Physiological and Therapeutic Roles of Neuropeptide Y on Biological Functions. Advances in Experimental Medicine and Biology, 1237, 37-47. DOI: 10.1007/5584_2019_427. DOI: https://doi.org/10.1007/5584_2019_427

Liao, Y., Xu, W.R., Li, H.X., Tang, C.S., Jin, H.F., & Du, J.B. (2017). Plasma Neuropeptide Y Levels in Vasovagal Syncope in Children. Chinese Medical Journal, 130(23), 2778-2784. DOI: 10.4103/0366-6999.219157. DOI: https://doi.org/10.4103/0366-6999.219157

Komiyama, T., Nagata, E., Hashida, T., Sakama, S., Ayabe, K., Kamiguchi, H., … Kobayashi, H. (2019). Neurally mediated syncope diagnosis based on adenylate cyclase activity in Japanese patients. PloS One, 14(4). DOI: 10.1371/journal.pone.0214733. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0214733

Hasegawa, M., Komiyama, T., Ayabe, K., Sakama, S., Sakai, T., Lee, K.H., … Ikari, Y. (2021). Diagnosis and prevention of the vasodepressor type of neurally mediated syncope in Japanese patients. PloS One, 16(6). DOI: 10.1371/journal.pone.0251450. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0251450

Bai, W., Chen, S., Tang, C.S., Qi, J.G., Cui, Q.H., Xu, M., … Jin, H.F. (2019). Gut microbiota analysis and its significance in vasovagal syncope in children. Chinese Medical Journal, 132(4), 411-419. DOI: 10.1097/CM9.0000000000000086. DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000086

Raharjo, S.B., Maulana, R., Maghfirah, I., Alzahra, F., Putrinarita, A.D., Hanafy, D.A., & Yuniadi, Y. (2018). SCN5A gene mutations and the risk of ventricular fibrillation and syncope in Brugada syndrome patients: A meta-analysis. Journal of Arrhythmia, 34(5), 473-477. DOI: 10.1002/joa3.12097. DOI: https://doi.org/10.1002/joa3.12097

Wallace, E., Howard, L., Liu, M., O'Brien, T., Ward, D., Shen, S., & Prendiville, T. (2019). Long QT Syndrome: Genetics and Future Perspective. Pediatric Cardiology, 40(7), 1419-1430. DOI: 10.1007/s00246-019-02151-x. DOI: https://doi.org/10.1007/s00246-019-02151-x

Sheldon, R.S., & Gerull, B. (2021). Genetic markers of vasovagal syncope. Autonomic Neuroscience : Basic & Clinical, 235. DOI: 10.1016/j.autneu.2021.102871. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autneu.2021.102871

Márquez, M.F., Fragoso, J.M., Pérez-Pérez, D., Cázares-Campos, I., Totomoch-Serra, A., Gómez-Flores, J.R., & Vargas-Alarcón, G. (2019). Polymorphisms in B-Adrenergic Receptors Are Associated with Increased Risk to Have a Positive Head-Up Tilt Table Test in Patients with Vasovagal Syncope. Revista de investigacion clinica; organo del Hospital de Enfermedades de la Nutricion, 71(2), 124-132. DOI: 10.24875/RIC.18002734. DOI: https://doi.org/10.24875/RIC.18002734

Atici, A., Rasih-Sonsoz, M., Ali-Barman, H., Durmaz, E., Demirkiran, A., Gulsen, K., … Kaya Bilge, A. (2020). The role of Beta-1 receptor gene polymorphism in Beta-Blocker therapy for vasovagal syncope. Revista de investigacion clinica; organo del Hospital de Enfermedades de la Nutricion, 72(5). DOI: 10.24875/RIC.20003319. DOI: https://doi.org/10.24875/RIC.20003319

Sheldon, R., Rose, M.S., Ritchie, D., Martens, K., Maxey, C., Jagers, J., … Gerull, B. (2019). Genetic Association Study in Multigenerational Kindreds With Vasovagal Syncope: Evidence for Involvement of Sex-Specific Serotonin Signaling. Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology, 12(1). DOI: 10.1161/CIRCEP.118.006884. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCEP.118.006884