МОДЕРНІЗАЦІЯ КЛАСИФІКАЦІЇ ЦИТОХРОМІВ P450 НА ОСНОВІ СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНОГО ПІДХОДУ

М. Я. Головенко

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2025.i2.15520

Автор(и)

М. Я. Головенко ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ІМ. О. В. БОГАТСЬКОГО НАН УКРАЇНИ

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2025.i2.15520

Ключові слова:

цитохроми P450; класифікація; структурно-функціональний підхід; ліганди; специфічність; фармакологія; токсикологія; біотехнологія.

Анотація

Вступ. Цитохроми P450 (CYP) є ключовими ензимами метаболізму ксенобіотиків та ендогених сполук. Традиційно їх класифікують за генетичним походженням, амінокислотною послідовністю та родинною належністю. Проте стрімкий розвиток структурної біоінформатики, фармакофорного моделювання та метаболоміки відкриває нову перспективу, де ферменти розглядаються як структурно-функціональні одиниці хімічного розпізнавання. Мета дослідження – критичний аналіз оновленої класифікації CYP з урахуванням сучасних даних їх просторової організації, динамічних властивостей, які визначають специфічність взаємодії з лігандами, механізми каталітичної дії та варіабельність каналів транспорту субстратів і метаболітів. Методи дослідження. Для підготовки дослідження проведено всебічний аналіз наукових публікацій, присвячених класифікації CYP, їх структурним особливостям та функціональним характеристикам. Джерелами інформації слугували рецензовані наукові статті з баз даних PubMed, Scopus, Web of Science, а також структурні дані з Protein Data Bank (PDB), патентні матеріали та відкриті хімічні й біологічні бази даних (ChEMBL, DrugBank). Результати й обговорення. Підтверджена необхідність оновленої класифікації, де складником є функціональна система CYP, яка характеризує каталітичні реакції ферменту. Структурна частина цієї системи розподіляє CYP за архітектонікою молекули, її топологією, конформаційною гнучкістю, механізмами олігомеризації, взаємодією з мембранами, а також структурно зумовленими функціями. Висновки. Наявні публікації та моделі свідчать про потенціал структурно-функціональної класифікації у покращенні інтеграції структурної, біохімічної та еволюційної інформації для створення більш об’єктивної та інформативної системи, яка виходить за межі традиційного послідовнісного аналізу CYP. Очікується, що вона може стати важливим інструментом у фармакології та персоналізованій медицині.

Посилання

Zanger U., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013. Vol. 138, № 1. P. 103–41. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2012.12.007.

Chang G., Kam P. The physiological and pharmacological roles of cytochrome P450 isoenzymes. Anaesthesia. 1999. Vol. 54, № 1. P. 42–50. DOI: org/10.1046/ j.1365-2044.1999.00602.x.

Evolution of the cytochrome P450 superfamily: sequence alignments and pharmacogenetics/ D. F. Lewis, et al. Mutat Res. 1998. Vol. 410, № 3. P. 245–70. DOI: 10.1016/s1383-5742(97)00040-9.

Konrat R. The protein meta-structure: a novel concept for chemical and molecular biology. Cell. Mol. Life Sci. 2009. Vol. 66, № 22. P. 3625–3639. DOI: 10.1007/ s00018-009-0117-0.

Modelling three-dimensional protein structures for applications in drug design / Schmidt T., ei al. Drug Discov. Today. 2013. Vol. 9, № 7. P. 890–897. DOI: 10.1016/ j.drudis.2013.10.027.

Gilani B., Cassagnol M. Biochemistry, Cytochrome P450 [Updated 2023 Apr 24]. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557698/.

Werck-Reichhart D., Feyereisen R. Cytochromes P450: a success story. Genome Biol. 2000. Vol. 1, № 1. P. 303–305. DOI: 10.1186/gb-2000-1-6- reviews3003.

Fungal cytochrome P450 database / Park J., et al. BMC Genomics. 2008. Vol. 28, № 7. P. 402–410. DOI: 10.1186/1471-2164-9-402.

Manikandan P., Nagin S. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review. Curr. Drug Targets. 2018. Vol. 19, № 1. P. 38–54. DOI: 10.2174/1389450118666170125144557.

Zhang T., Dai H., Liu L. A. Classification Models for Predicting Cytochrome P450 Enzyme-Substrate Selectivity. Mol. Inform. 2012. Vol. 31, № 1. P. 53–62. DOI: 10.1002/minf.201100052.

From closed to open: three dynamic states of membrane-bound cytochrome P4503A4 / Spanke V., et al. J. Comput. Aided Mol. Des. 2025. Vol. 39, № 12. DOI: 10.1007/s10822-025-00589-1.

Abdelmonem B. H. Decoding the Role of CYP450 Enzymes in Metabolism and Disease: A Comprehensive Review. Biomedicines. 2024. Vol. 12, № 7. P. 14–67. DOI: 10.3390/biomedicines12071467.

The ins and outs of cytochrome P450s. / Cojocaru V., et al. Biochim. Biophys. Acta. 2007. Vol. 1770, № 3. P. 390–401. DOI: 10.1016/j.bbagen.2006.07.005.

Poulos T. L. Heme enzyme structure and function. Chem. Rev. 2014. Vol. 114, № 7. P. 3919–3962. DOI: 10.1021/cr400415k.

Werck-Reichhart D., Feyereisen R. Cytochromes P450: a success story. Genome Biol. 2000. Vol. 1, № 6. P. 303–309. DOI: 10.1186/gb-2000-1-6-reviews3003.

Nelson D. R. Cytochrome P450 diversity in the tree of life. BBA Proteins Proteomics. 2018. Vol. 866, № 1. P. 141–154. DOI: 10.1016/j.bbapap.2017.05.003.

Structure and Chemistry of Cytochrome P450 / Denisov I., et al. /Chem. Rev. 2005. Vol. 105, № 6. P. 2253–2278. DOI: 10.1021/c0307143.

Structural characterization of human cytochrome P450 2C19: Active site differences between P450s 2C8, 2C9, and 2C19* / Reynald R., et al. J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287, № 53. P. 44581–44591. DOI: 10.1074/ jbc.M112.424895.

Interactions among cytochromes P450 in microsomal membranes: oligomerization of cytochromes P450 3A4, 3A5, and 2E1 and its functional consequences / Davydov D., et al. J. Biol. Chem. 2015. Vol. 290, № 6. P. 3850–3864. DOI: 10.1074/jbc.M114.615443.

Davydov D. Microsomal monooxygenase as a multienzyme system: the role of P450–P450 interactions. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2011. Vol. 7, № 5. P. 543–558. DOI: 10.1517/17425255.2011.562194.

Reed R., Backe W. Formation of P450–P450 complexes and their effect on P450 function. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 133, № 3. P. 299–310. DOI: 10.1016/ j.pharmthera.2011.11.009.

Kandel S., Lampe J. Role of protein–protein interactions in cytochrome P450-mediated drug metabolism and toxicity. Chem. Res. Toxicol. 2014. Vol. 27, № 9. P. 1474–1486. DOI: 10.1021/tx500203s.

Flexibility of Human Cytochromes P450: Molecular Dynamics Reveals Differences between CYPs 3A4, 2C9, and 2A6, which correlate with their substrate preferences / Skopalík J., et al. J. Phys. Chem. B. 2008. Vol. 112, № 27. P. 8165–8173. DOI: 10.1021/jp800311c.

Three dynamic states of membrane-bound cytochrome P450 3A4 / Spanke V., et al. J. Comput. Aided Mol. Des. 2025. Vol. 39, № 1. P. 12. DOI: 10.1007/ s10822-025-00589-1.

Conformational Plasticity and Structure/Function Relationships in Cytochromes P450 / Pochapsky T., et al. Antioxid. Redox Signal. 2010. Vol. 13, № 8. P. 1273–1296. DOI: 10.1089/ars.2010.3109.

Prasad S., Mitra S. Role of Protein and Substrate Dynamics in Catalysis by Pseudomonas putida Cytochrome P450cam. Biochemistry. 2002. Vol. 41. № 49. P. 14499–14508. DOI: 10.1021/bi026379e.

Computational Analysis of Protein Tunnels and Channels / Brezovsky J., et al. Methods Mol. Biol. 2018. Vol. 1685. P. 25–42. DOI: 10.1007/978-1-4939-7366-8_3.

CAVER Analyst 2.0: analysis and visualization of channels and tunnels in protein structures and molecular dynamics trajectorie / Jurcik A., et al. Bioinformatics. 2018. Vol. 34, № 20. P. 3586–3588. DOI: 10.1093/ bioinformatics/bty386.

Abdelmonem B. Decoding the Role of CYP450 Enzymes in Metabolism and Disease: A Comprehensive Review. Biomedicines. 2024. Vol. 12, № 7. P. 1467–1473. DOI: 10.3390/biomedicines12071467.

Головенко М. Я., Ларіонов В. Б. Спектральна характеристика цитохрому P450 при взаємодії з пропоксазепамом та його метаболітом. Медична та клінічна хімія. 2023. Т. 25, № 2. С. 14–19. DOI: 10.11603/ mcch.2410-681X.2023.i2.13854.

Cytochrome P450 Enzymes and Drug Metabolism in Humans / Mingzhe Zhao, et al. Int J Mol Sci. 2021. Vol. 26, № 22 (23). P. 128–138. DOI: 10.3390/ ijms222312808.