ДОСЛІДЖЕННЯ ОКРЕМИХ ТОКСИКО-КІНЕТИЧНИХ ПАРАМЕТРІВ РЯДУ  2-(2-(7-АЛКІЛ-1,3-ДИМЕТИЛ-2,6-ДІОКСО-2,3,6,7-ТЕТРАГІДРО-1H-ПУРИН-8- ІЛ)ГІДРАЗОНО)БУРШТИНОВИХ КИСЛОТ

М. М. Михалків; Д. Б. Коробко; Ю. В. Ігнацевич; І. Б. Івануса

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2025.i1.15426

Автор(и)

М. М. Михалків ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ
Д. Б. Коробко ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ
Ю. В. Ігнацевич ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ
І. Б. Івануса ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2025.i1.15426

Ключові слова:

in silico дослідження; токсико-кінетичні параметри; фармакологічна та токсична дія; метаболізм; лікоподібність

Анотація

Вступ. Попередня оцінка потенційних фармакологічних властивостей і токсичності відповідних сполук є важливим етапом розробки нових активних фармацевтичних інгредієнтів. Вона дає змогу визначити їх терапевтичний потенціал, а також можливий негативний вплив на людину, тварин, рослини і навколишнє середовище. Так, для вже відомих похідних ксантину (2,6-діоксопурин) встановлено виражену дію на організм (бронхорозширювальну, кардіотонічну, сечогінну, антиагрегатну, антиоксидантну, протипухлинну), що однозначно підтверджує перспективність досліджень щодо розробки нових субстанцій лікарських речовин на основі цього гетероциклу.Мета дослідження – провести ряд in silico випробувань віртуальних сполук – похідних пурину: 2-(2-(7-алкіл-1,3-диметил-2,6-діоксо-2,3,6,7-тетрагідро-1H-пурин-8-іл)гідразоно)бурштинових кислот для визначення їх окремих токсико-кінетичних параметрів. Методи дослідження. In silico методи прогнозування фармакологічної активності, побічної та токсичної дій, канцерогенності, напівлетальної дози, метаболізму, параметрів лікоподібності.Результати й обговорення. Скринінгові дослідження показали, що всі речовини віртуальної бібліотеки з високою імовірністю проявлятимуть антигіпертензивну дію внаслідок розширення периферичних судин. Сполукою лідером є метильне похідне за 7-м положенням. Введення у структуру молекул розгалуженого алкільного фрагмента дещо знижує вірогідність прояву всіх видів фармакологічної активності. Речовина з етильним залишком у 7-му положенні з найбільшим відсотком імовірності є потенційним інгібітором АТФ-протеази. Протестовані сполуки не проявляють гепатотоксичного та кардіотоксичного впливу, але для них існує вірогідність розвитку респіраторної токсичності. Вони належать до 4-го класу токсичності, тобто є достатньо малотоксичними. Усі речовини віртуальної бібліотеки мають добру розчинність у воді, а отже, потрібні фармако-технологічні властивості. З’ясовано, що в разі надходження в організм вони піддаватимуться першій фазі біотрансформації. Модельні сполуки відповідають критеріям Ліпінського (встановлено достатньо високий рівень лікоподібності).Висновки. Відповідно до результатів in silico досліджень ряду 2-(2-(7-алкіл-1,3-диметил-2,6-діоксо- 2,3,6,7-тетрагідро-1H-пурин-8-іл)гідразоно)бурштинових кислот останні, ймовірно, проявлятимуть антигіпертензивну дію внаслідок розширення периферичних судин; є малотоксичними речовинами, добре розчинними у воді; відповідають критеріям Ліпінського. Сполуками лідерами є молекули з метильним та етильним фрагментами в 7-му положенні.

Посилання

Чекман І. С., Небесна Т. Ю., Сімонов П. В. In silico: новий напрям у розробці фармакологічних та фармацевтичних властивостей лікарських засобів. Клінічна фармація. 2012. Т. 16, № 2. С. 4–14.

Ніженковська І. В., Вельчинська О. В., Кучер М. М. Токсикологічна хімія : підручник для фармацевтичних закладів вищої освіти. 3-те вид. Київ : ВСВ «Медицина», 2020. 372 с.

Xanthine alkaloids: occurrence, biosynthesis, and function in plants / H. Ashihara, K. Mizuno, T. Yokota, A. Crozier. Progress in the chemistry of organic natural products. 2017. Vol. 105. P. 1–88. DOI: 10.1007/978-3- 319-49712-9_1.

Szymańska E., Mazurkiewicz J., Kieć-Kononowicz K. Methods for the synthesis of xanthine- derived polycyclic fused systems. Heterocyclic Communications. 2013. Vol. 19, № 5. P. 297–310. DOI: 10.1515/hc-2013-0082.

Perviz S., Khan H., Pervaiz A. Plant alkaloids as an emerging therapeutic alternative for the treatment of depression. Front Pharmacol. 2016. Vol. 7. P. 185394. DOI: 10.3389/fphar.2016.00028.

8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a dpp inhibitor : pat. WO 2005/085246 AGermany : C07D 473/04, A61K 31/437, A61P 3/10. PCT/EP2005/001427 ; Applic. Date 12.02.2005 ; Public. Date 15.09.2005.

Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]- 3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)- xanthine : US 9.212,183 B2 United States : AO1N 43/90, A61K 3I/52, C07D 473/00, C07D 473/04, A61K31/185, A61K 31/19, A61K31/192, A61K31/194, A61K31/522, C07C 59/06, C07C 59/235, C07C 63/08. Applic. Date 9.05.2014 ; Public. Date 9.10.2014.

Kapri A., Gupta N., Nain S. Recent Advances in the Synthesis of Xanthines: A Short Review. Scientifica (Cairo). 2022. Vol. 2022. P. 8239931. DOI: 10.1155/2022/8239931.

Slimming composition containing a xanthine-based base, a dimethicone copolypol and a polyurethane powder : pat. DE602005000986D1 Germany : CPC A61K 8/4953, A61K 8/87, A61K 8/894, A61K 8/9771, A61K 8/9789, A61Q 19/06, A61K 2800/782 ; Applic. Date 10.10.2005 ; Public. Date 10.10.2005.

Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions : pat. US 20100173916A1 United States : A6IК 31/52, C07D 473/00, А61Р 3/10, А61Р 19/02, А61Р 9/10, А61Р 19/10, А61Р 3/04, A6IК 31/522. Applic. Date 16.03.2010 ; Public. Date 8.07.2010.

Sulfonamide substituted xanthine derivatives : pat. US 007148229B2 United States : C07D 473/08, C07D 473/04, C07D 473/06, A61Р 31/522, A61Р 31/31. Applic. Date 11.02.2004 ; Public. Date 30.09.2004.

Metal complexes of xanthine and its derivatives: Synthesis and biological activity / M. O. Dar et al. J Inorg Biochem. 2023. Vol. 246. P. 112290. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2023.112290.

Amide substituted xanthine derivatives with gluconeogenesis modulating activity : pat. PCT/ EP2003/005922 : А61Р 3/10, А61Р 43/00, А61Р 7/12, C07D 473/02, C07D 473/04, C07D 473/06. Applic. Date 05.06.2003 ; Public. Date 24.12.2003.

Novel 8-(Piperazine-1-yl)- and 8-(1,4 Diazepan-1-yl)-xanthine, the production and use thereof in the from of a drug : pat. EP2004013144 : C07D 473/04, A61P 5/00. Applic. Date 19.11.2004 ; Public. Date 13.02.2008.

Martres P. HM74a agonists: will they be the new generation of nicotinic acid? Curr Top Med Chem. 2009. Vol. 9, № 5. P. 428–435. doi: 10.2174/156802609788340814.

DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabeticagent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation : pat. US 9155705 B2 United States : A6IК 45/06, A6IК 9/16, A6IК 31/522, A6IК 9/20, A6IК 9/24, A6IК 31/155. Applic. Date 2.04.2009; Public. Date 3.12.2009.

Inhibition of proteolytic and ATPase activities of the proteasome by the BTK inhibitor CGI-1746 / O. A. Akintola et al. iScience. 2024. Vol. 27, № 11. P. 110961. DOI: 10.1016/j.isci.2024.110961.

Bortezomib in cancer therapy: Mechanisms, side effects, and future proteasome inhibitors / O. Sogbein et al. Life Sciences. 2024. Vol. 358. P. 123125. DOI: 10.1016/j.lfs.2024.123125.