INFLUENCE OF DOXORUBICIN ON THE DEVELOPMENT OF OXIDATIVE-NITROSATIVE STRESS IN THE LIVER OF RATS UNDER CONDITIONS OF CHRONIC ALCOHOLIC HEPATITIS

А. О. Микитенко; О. Є. Акімов; К. С. Непорада

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2024.i2.14761

Автор(и)

А. О. Микитенко ПОЛТАВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
О. Є. Акімов ПОЛТАВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
К. С. Непорада ПОЛТАВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2024.i2.14761

Ключові слова:

печінка, оксидативний стрес, нітрозативний стрес, хронічний алкогольний гепатит, АМФ-активована протеїнкіназа, доксорубіцин

Анотація

Вступ. Хронічне вживання алкоголю призводить до оксидативно-нітрозативного ушкодження печінки, яке індукує вивільнення цитокінів і факторів росту, що призводить до активації зірчастих клітин печінки та фіброзу. Сучасні дослідження виявили тісний зв’язок між АМФ-активованою протеїнкіназою і фіброгенезом.

Мета дослідження – встановити вплив інгібування АМФ-активованої протеїнкінази шляхом введення доксорубіцину на розвиток оксидативно-нітрозативного стресу в печінці щурів за умов тривалого введення етанолу.

Методи дослідження. Експерименти виконано на 24 білих статевозрілих щурах-самцях лінії Вістар масою 180–220 г. Хронічний алкогольний гепатит моделювали методом примусової переривистої алкоголізації за Ю. М. Степановим (2017). Доксорубіцин вводили у дозі 1,25 мг/кг внутрішньочеревно 4 рази на тиждень протягом усього експерименту, який тривав 63 доби. У гомогенаті печінки щурів визначали активність ізоформ NO-синтаз, концентрацію нітритів та пероксинітриту, активність аргіназ, супероксиддисмутази і каталази, концентрацію малонового діальдегіду, окисномодифікованих протеїнів, нітрозотіолів та сульфід-аніона, продукцію супероксид-аніон-радикала. Достовірність відмінностей оцінювали за U-критерієм Манна – Уїтні при р<0,05.

Результати й обговорення. Введення доксорубіцину за умов моделювання хронічного алкогольного гепатиту знизило активність індуцибельної ізоформи NO-синтази в 4 рази, активність супероксиддисмутази – в 1,95 раза, підвищило активність каталази в 1,77 раза в печінці щурів щодо групи тварин із хронічним алкогольним гепатитом. За цих умов концентрація в печінці малонового діальдегіду зросла в 1,71 раза, продукція супероксид-аніон-радикала збільшилася в 1,3 раза, концентрація пероксинітриту підвищилася в 1,9 раза, сульфід-аніона – знизилася в 2,11 раза, окисномодифікованих протеїнів – у 1,98 раза стосовно групи тварин із хронічним алкогольним гепатитом.

Висновки. Введення доксорубіцину на тлі хронічного алкогольного гепатиту обмежує окисну модифікацію протеїнів печінки та продукцію оксиду азоту від індуцибельної ізоформи NO-синтази.

Посилання

Mykytenko, A.O., Akimov, O.Y., & Neporada, K.S. (2022). Influence of lipopolysaccharide on the development of oxidative-nitrosative stress in the liver of rats under conditions of chronic alcohol intoxication. Fiziol Zh, 68 (2), 29-35. DOI: 10.15407/fz68.02.029

Hu, Y.B., Ye, X.T., Zhou, Q.Q., & Fu, R.Q. (2018). Sestrin 2 attenuates rat Hepatic Stellate Cell (HSC) activation and liver fibrosis via an mTOR/AMPK-dependent mechanism. Cell Physiol Biochem, 51 (5), 2111-2122. DOI: 10.1159/000495829.

Wang, Y., Li, C., Gu, J., Chen, C., Duanmu, J., Miao, J., Yao, W., Tao, J., Tu, M., Xiong, B., Zhao, L., & Liu Z. (2020). Celastrol exerts anti-inflammatory effect in liver fibrosis via activation of AMPK-SIRT3 signalling. J Cell Mol Med, 24 (1), 941-953. DOI: 10.1111/jcmm.14805.

Jiang, S., Li, T., Yang, Z., Yi, W., Di, S., Sun, Y., Wang, D., & Yang, Y. (2017). AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev, 38, 18-27. DOI: 10.1016/j.arr. 2017.07.001.

Liang, Z., Li, T., Jiang, S., Xu, J., Di, W., Yang, Z., Hu, W., & Yang, Y. (2017). AMPK: a novel target for treating hepatic fibrosis. Oncotarget, 8 (37), 62780-62792. DOI: 10.18632/oncotarget.19376.

Jo, H.K., Kim, G.W., Jeong, K.J., Kim, D.Y., & Chung, S.H. (2014). Eugenol ameliorates hepatic steatosis and fibrosis by down-regulating SREBP1 gene expression via AMPK-mTOR-p70S6K signaling pathway. Biol Pharm Bull, 37 (8), 1341-1351. DOI: 10.1248/bpb.b14-00281.

Yang, W., Park, I.J., Yun, H., Im, D.U., Ock, S., Kim, J., Seo, S.M., Shin, H.Y., Viollet, B., Kang, I., Choe, W., Kim, S.S., & Ha, J. (2014). AMP-activated protein kinase α2 and E2F1 transcription factor mediate doxorubicin-induced cytotoxicity by forming a positive signal loop in mouse embryonic fibroblasts and non-carcinoma cells. J Biol Chem, 289 (8), 4839-4852. DOI: 10.1074/jbc.M113.496315.

Mykytenko, A.O., Akimov, O.Y., Shevchenko, O.M., & Neporada, K.S. (2023). Role of sulfide anion in the development of chronic alcoholic hepatitis under the conditions of modulation of adenosine monophosphate kinase – a correlational study. Eur J Clin Exp Med, 21 (3), 567-575. DOI: 10.15584/ejcem.2023.3.24.

Mykytenko, A.О., Akimov, O.Y., Yeroshenko, G.A., & Neporada, K.S. (2023). Influence of doxorubicin on the extracellular matrix of the liver of rats under conditions of chronic alcoholic hepatitis. Regulatory Mechanisms in Biosystems, 14 (2), 278-283. DOI: 10.15421/022341.

Yelins’ka, A.M., Akimov, O.Ye., & Kostenko, V.O. (2019). Role of AP-1 transcriptional factor in development of oxidative and nitrosative stress in periodontal tissues during systemic inflammatory response. Ukr. Biochem. J., 91 (1), 80-85. DOI: 10.15407/ubj91.01.080.

Mykytenko, A.O., Akimov, O.Y., Yeroshenko, G.A., Neporada K.S. (2022). Influence of NF-κB on the development of oxidative-nitrosative stress in the liver of rats under conditions of chronic alcohol intoxication. Ukr. Biochem. J., 94 (6), 57-66. DOI: 10.15407/ubj94.06.057.

Mykytenko, A.O, Akimov, O.Y., Yeroshenko, G.A. (2021). Peculiarities of connective tissue degradation in rat’s liver on early terms of chronic alcoholic hepatitis modelling. World of Medicine and Biology, 1 (75), 197-200. DOI: 10.26724/2079-8334-2021-1-75-197-200.

Gérard-Monnier, D., Erdelmeier, I., Régnard, K., Moze-Henry, N., Yadan, J. C., & Chaudière, J. (1998). Reactions of 1-methyl-2-phenylindole with malondialdehyde and 4-hydroxyalkenals. Analytical applications to a colorimetric assay of lipid peroxidation. Chemical research in toxicology, 11 (10), 1176-1183. DOI: 10.1021/tx9701790.

Gaston, B., Reilly, J., Drazen, J.M., Fackler, J., Ramdev, P., Arnelle, D., Mullins, M.E., Sugarbaker, D.J., Chee, C., Singel, D.J., Loscalzo, J., & Stamler, J.S. (1993). Endogenous nitrogen oxides and bronchodilator S-nitrosothiols in human airways. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 90 (23), 10957-10961. DOI: 10.1073/pnas. 90.23.10957.

Sugahara, S., Suzuki, M., Kamiya, H., Yamamuro, M., Semura, H., Senga, Y., Egawa, M., & Seike, Y. (2016). Colorimetric Determination of Sulfide in Microsamples. Anal Sci., 32 (10), 1129-1131. DOI: 10.2116/analsci.32.1129.

Mykytenko, A.O., Akimov, O.Y., Yeroshenko, G.A., Neporada, K.S. (2022). The role of sulfide anion in the development of oxidative stress in the liver under conditions of chronic alcoholic hepatitis. World of Medicine and Biology, 3 (81), 224-226. DOI: 10.26724/2079-8334-2022-3-81-223-226.

Kostenko, V.O., & Tsebrzhins’kii, O.I. (2000). Production of superoxide anion radical and nitric oxide in renal tissues sutured with different surgical suture material. Fiziol Zh, 46 (5), 56-62. (In Ukrainian)

Timm, K.N., & Tyler, D.J. (2020). The Role of AMPK Activation for Cardioprotection in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs Ther, 34(2), 255-269. DOI: 10.1007/s10557-020-06941-x.

Nassif, R.M., Chalhoub, E., Chedid, P., Hurtado-Nedelec, M., Raya, E., Dang, P.M., Marie, J.C., & El-Benna, J. (2022). Metformin Inhibits ROS Production by Human M2 Macrophages via the Activation of AMPK. Biomedicines, 10 (2), 319. DOI: 10.3390/biomedicines10020319.

Liu, W., Zhao, Y., Wang, G., Feng, S., Ge, X., Ye, W., Wang, Z., Zhu, Y., Cai, W., Bai, J., & Zhou, X. (2022). TRIM22 inhibits osteosarcoma progression through destabilizing NRF2 and thus activation of ROS/AMPK/mTOR/autophagy signaling. Redox Biol, 53, 102344. DOI: 10.1016/j.redox.2022.102344.

Ahmed, O.M., Elkomy, M.H., Fahim, H.I., Ashour, M.B., Naguib, I.A., Alghamdi, B.S., Mahmoud, H.U.R., & Ahmed, N.A. (2022). Rutin and Quercetin Counter Doxorubicin-Induced Liver Toxicity in Wistar Rats via Their Modulatory Effects on Inflammation, Oxidative Stress, Apoptosis, and Nrf2. Oxid Med Cell Longev, 2022, 2710607. DOI: 10.1155/2022/2710607.

Geng, C., Cui, C., Wang, C., Lu, S., Zhang, M., Chen, D., & Jiang, P. (2020). Systematic Evaluations of Doxorubicin-Induced Toxicity in Rats Based on Metabolomics. ACS Omega, 6 (1), 358-366. DOI: 10.1021/acsomega.0c04677.

Wang, J., Yao, L., Wu, X., Guo, Q., Sun, S., Li, J., Shi, G., Caldwell, R.B., Caldwell, R.W., & Chen, Y. (2021). Protection against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity through Modulating iNOS/ARG 2 Balance by Electroacupuncture at PC6. Oxid Med Cell Longev, 2021, 6628957. DOI: 10.1155/2021/6628957.

Yarana, C., Siwaponanan, P., Maneechote, C., Khuanjing, T., Ongnok, B., Prathumsap, N., Chattipakorn, S.C., Chattipakorn, N., & Pattanapanyasat, K. (2022). Extracellular Vesicles Released after Doxorubicin Treatment in Rats Protect Cardiomyocytes from Oxidative Damage and Induce Pro-Inflammatory Gene Expression in Macrophages. Int J Mol Sci, 23 (21), 13465. DOI: 10.3390/ijms232113465.

Orci, L.A., Kreutzfeldt, M., Goossens, N., Rubbia-Brandt, L., Slits, F., Hammad, K., Delaune, V., Oldani, G., Negro, F., Clément, S., Gonelle-Gispert, C., Buhler, L.H., Toso, C., & Lacotte, S. (2020). Tolerogenic properties of liver macrophages in non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int, 40 (3), 609-621. DOI: 10.1111/liv.14336.

Tanaka, Y., Nagoshi, T., Yoshii, A., Oi, Y., Takahashi, H., Kimura, H., Ito, K., Kashiwagi, Y., Tanaka, T.D., & Yoshimura, M. (2021). Xanthine oxidase inhibition attenuates doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice. Free Radic Biol Med, 162, 298-308. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.10.303.

Villalobos-García, D., & Hernández-Muñoz, R. (2017). Catalase increases ethanol oxidation through the purine catabolism in rat liver. Biochem Pharmacol, 137, 107-112. DOI: 10.1016/j.bcp.2017.05.011.