INFLUENCE OF DOXORUBICIN ON THE DEVELOPMENT OF OXIDATIVE-NITROSATIVE STRESS IN THE LIVER OF RATS UNDER CONDITIONS OF CHRONIC ALCOHOLIC HEPATITIS

А. О. Микитенко; О. Є. Акімов; К. С. Непорада

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2024.i2.14761

Автор(и)

А. О. Микитенко ПОЛТАВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
О. Є. Акімов ПОЛТАВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
К. С. Непорада ПОЛТАВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2024.i2.14761

Ключові слова:

печінка, оксидативний стрес, нітрозативний стрес, хронічний алкогольний гепатит, АМФ-активована протеїнкіназа, доксорубіцин

Анотація

Вступ. Хронічне вживання алкоголю призводить до оксидативно-нітрозативного ушкодження печінки, яке індукує вивільнення цитокінів і факторів росту, що призводить до активації зірчастих клітин печінки та фіброзу. Сучасні дослідження виявили тісний зв’язок між АМФ-активованою протеїнкіназою і фіброгенезом.

Мета дослідження – встановити вплив інгібування АМФ-активованої протеїнкінази шляхом введення доксорубіцину на розвиток оксидативно-нітрозативного стресу в печінці щурів за умов тривалого введення етанолу.

Методи дослідження. Експерименти виконано на 24 білих статевозрілих щурах-самцях лінії Вістар масою 180–220 г. Хронічний алкогольний гепатит моделювали методом примусової переривистої алкоголізації за Ю. М. Степановим (2017). Доксорубіцин вводили у дозі 1,25 мг/кг внутрішньочеревно 4 рази на тиждень протягом усього експерименту, який тривав 63 доби. У гомогенаті печінки щурів визначали активність ізоформ NO-синтаз, концентрацію нітритів та пероксинітриту, активність аргіназ, супероксиддисмутази і каталази, концентрацію малонового діальдегіду, окисномодифікованих протеїнів, нітрозотіолів та сульфід-аніона, продукцію супероксид-аніон-радикала. Достовірність відмінностей оцінювали за U-критерієм Манна – Уїтні при р<0,05.

Результати й обговорення. Введення доксорубіцину за умов моделювання хронічного алкогольного гепатиту знизило активність індуцибельної ізоформи NO-синтази в 4 рази, активність супероксиддисмутази – в 1,95 раза, підвищило активність каталази в 1,77 раза в печінці щурів щодо групи тварин із хронічним алкогольним гепатитом. За цих умов концентрація в печінці малонового діальдегіду зросла в 1,71 раза, продукція супероксид-аніон-радикала збільшилася в 1,3 раза, концентрація пероксинітриту підвищилася в 1,9 раза, сульфід-аніона – знизилася в 2,11 раза, окисномодифікованих протеїнів – у 1,98 раза стосовно групи тварин із хронічним алкогольним гепатитом.

Висновки. Введення доксорубіцину на тлі хронічного алкогольного гепатиту обмежує окисну модифікацію протеїнів печінки та продукцію оксиду азоту від індуцибельної ізоформи NO-синтази.

Посилання

Mykytenko, A.O., Akimov, O.Y., & Neporada, K.S. (2022). Influence of lipopolysaccharide on the development of oxidative-nitrosative stress in the liver of rats under conditions of chronic alcohol intoxication. Fiziol Zh, 68 (2), 29-35. DOI: 10.15407/fz68.02.029 DOI: https://doi.org/10.15407/fz68.02.029

Hu, Y.B., Ye, X.T., Zhou, Q.Q., & Fu, R.Q. (2018). Sestrin 2 attenuates rat Hepatic Stellate Cell (HSC) activation and liver fibrosis via an mTOR/AMPK-dependent mechanism. Cell Physiol Biochem, 51 (5), 2111-2122. DOI: 10.1159/000495829. DOI: https://doi.org/10.1159/000495829

Wang, Y., Li, C., Gu, J., Chen, C., Duanmu, J., Miao, J., Yao, W., Tao, J., Tu, M., Xiong, B., Zhao, L., & Liu Z. (2020). Celastrol exerts anti-inflammatory effect in liver fibrosis via activation of AMPK-SIRT3 signalling. J Cell Mol Med, 24 (1), 941-953. DOI: 10.1111/jcmm.14805. DOI: https://doi.org/10.1111/jcmm.14805

Jiang, S., Li, T., Yang, Z., Yi, W., Di, S., Sun, Y., Wang, D., & Yang, Y. (2017). AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev, 38, 18-27. DOI: 10.1016/j.arr. 2017.07.001. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arr.2017.07.001

Liang, Z., Li, T., Jiang, S., Xu, J., Di, W., Yang, Z., Hu, W., & Yang, Y. (2017). AMPK: a novel target for treating hepatic fibrosis. Oncotarget, 8 (37), 62780-62792. DOI: 10.18632/oncotarget.19376. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.19376

Jo, H.K., Kim, G.W., Jeong, K.J., Kim, D.Y., & Chung, S.H. (2014). Eugenol ameliorates hepatic steatosis and fibrosis by down-regulating SREBP1 gene expression via AMPK-mTOR-p70S6K signaling pathway. Biol Pharm Bull, 37 (8), 1341-1351. DOI: 10.1248/bpb.b14-00281. DOI: https://doi.org/10.1248/bpb.b14-00281

Yang, W., Park, I.J., Yun, H., Im, D.U., Ock, S., Kim, J., Seo, S.M., Shin, H.Y., Viollet, B., Kang, I., Choe, W., Kim, S.S., & Ha, J. (2014). AMP-activated protein kinase α2 and E2F1 transcription factor mediate doxorubicin-induced cytotoxicity by forming a positive signal loop in mouse embryonic fibroblasts and non-carcinoma cells. J Biol Chem, 289 (8), 4839-4852. DOI: 10.1074/jbc.M113.496315. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M113.496315

Mykytenko, A.O., Akimov, O.Y., Shevchenko, O.M., & Neporada, K.S. (2023). Role of sulfide anion in the development of chronic alcoholic hepatitis under the conditions of modulation of adenosine monophosphate kinase – a correlational study. Eur J Clin Exp Med, 21 (3), 567-575. DOI: 10.15584/ejcem.2023.3.24. DOI: https://doi.org/10.15584/ejcem.2023.3.24

Mykytenko, A.О., Akimov, O.Y., Yeroshenko, G.A., & Neporada, K.S. (2023). Influence of doxorubicin on the extracellular matrix of the liver of rats under conditions of chronic alcoholic hepatitis. Regulatory Mechanisms in Biosystems, 14 (2), 278-283. DOI: 10.15421/022341. DOI: https://doi.org/10.15421/022341

Yelins’ka, A.M., Akimov, O.Ye., & Kostenko, V.O. (2019). Role of AP-1 transcriptional factor in development of oxidative and nitrosative stress in periodontal tissues during systemic inflammatory response. Ukr. Biochem. J., 91 (1), 80-85. DOI: 10.15407/ubj91.01.080. DOI: https://doi.org/10.15407/ubj91.01.080

Mykytenko, A.O., Akimov, O.Y., Yeroshenko, G.A., Neporada K.S. (2022). Influence of NF-κB on the development of oxidative-nitrosative stress in the liver of rats under conditions of chronic alcohol intoxication. Ukr. Biochem. J., 94 (6), 57-66. DOI: 10.15407/ubj94.06.057. DOI: https://doi.org/10.15407/ubj94.06.057

Mykytenko, A.O, Akimov, O.Y., Yeroshenko, G.A. (2021). Peculiarities of connective tissue degradation in rat’s liver on early terms of chronic alcoholic hepatitis modelling. World of Medicine and Biology, 1 (75), 197-200. DOI: 10.26724/2079-8334-2021-1-75-197-200. DOI: https://doi.org/10.26724/2079-8334-2021-1-75-197-200

Gérard-Monnier, D., Erdelmeier, I., Régnard, K., Moze-Henry, N., Yadan, J. C., & Chaudière, J. (1998). Reactions of 1-methyl-2-phenylindole with malondialdehyde and 4-hydroxyalkenals. Analytical applications to a colorimetric assay of lipid peroxidation. Chemical research in toxicology, 11 (10), 1176-1183. DOI: 10.1021/tx9701790. DOI: https://doi.org/10.1021/tx9701790

Gaston, B., Reilly, J., Drazen, J.M., Fackler, J., Ramdev, P., Arnelle, D., Mullins, M.E., Sugarbaker, D.J., Chee, C., Singel, D.J., Loscalzo, J., & Stamler, J.S. (1993). Endogenous nitrogen oxides and bronchodilator S-nitrosothiols in human airways. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 90 (23), 10957-10961. DOI: 10.1073/pnas. 90.23.10957. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.90.23.10957

Sugahara, S., Suzuki, M., Kamiya, H., Yamamuro, M., Semura, H., Senga, Y., Egawa, M., & Seike, Y. (2016). Colorimetric Determination of Sulfide in Microsamples. Anal Sci., 32 (10), 1129-1131. DOI: 10.2116/analsci.32.1129. DOI: https://doi.org/10.2116/analsci.32.1129

Mykytenko, A.O., Akimov, O.Y., Yeroshenko, G.A., Neporada, K.S. (2022). The role of sulfide anion in the development of oxidative stress in the liver under conditions of chronic alcoholic hepatitis. World of Medicine and Biology, 3 (81), 224-226. DOI: 10.26724/2079-8334-2022-3-81-223-226. DOI: https://doi.org/10.26724/2079-8334-2022-3-81-223-226

Kostenko, V.O., & Tsebrzhins’kii, O.I. (2000). Production of superoxide anion radical and nitric oxide in renal tissues sutured with different surgical suture material. Fiziol Zh, 46 (5), 56-62. (In Ukrainian)

Timm, K.N., & Tyler, D.J. (2020). The Role of AMPK Activation for Cardioprotection in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs Ther, 34(2), 255-269. DOI: 10.1007/s10557-020-06941-x. DOI: https://doi.org/10.1007/s10557-020-06941-x

Nassif, R.M., Chalhoub, E., Chedid, P., Hurtado-Nedelec, M., Raya, E., Dang, P.M., Marie, J.C., & El-Benna, J. (2022). Metformin Inhibits ROS Production by Human M2 Macrophages via the Activation of AMPK. Biomedicines, 10 (2), 319. DOI: 10.3390/biomedicines10020319. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines10020319

Liu, W., Zhao, Y., Wang, G., Feng, S., Ge, X., Ye, W., Wang, Z., Zhu, Y., Cai, W., Bai, J., & Zhou, X. (2022). TRIM22 inhibits osteosarcoma progression through destabilizing NRF2 and thus activation of ROS/AMPK/mTOR/autophagy signaling. Redox Biol, 53, 102344. DOI: 10.1016/j.redox.2022.102344. DOI: https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102344

Ahmed, O.M., Elkomy, M.H., Fahim, H.I., Ashour, M.B., Naguib, I.A., Alghamdi, B.S., Mahmoud, H.U.R., & Ahmed, N.A. (2022). Rutin and Quercetin Counter Doxorubicin-Induced Liver Toxicity in Wistar Rats via Their Modulatory Effects on Inflammation, Oxidative Stress, Apoptosis, and Nrf2. Oxid Med Cell Longev, 2022, 2710607. DOI: 10.1155/2022/2710607. DOI: https://doi.org/10.1155/2022/2710607

Geng, C., Cui, C., Wang, C., Lu, S., Zhang, M., Chen, D., & Jiang, P. (2020). Systematic Evaluations of Doxorubicin-Induced Toxicity in Rats Based on Metabolomics. ACS Omega, 6 (1), 358-366. DOI: 10.1021/acsomega.0c04677. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.0c04677

Wang, J., Yao, L., Wu, X., Guo, Q., Sun, S., Li, J., Shi, G., Caldwell, R.B., Caldwell, R.W., & Chen, Y. (2021). Protection against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity through Modulating iNOS/ARG 2 Balance by Electroacupuncture at PC6. Oxid Med Cell Longev, 2021, 6628957. DOI: 10.1155/2021/6628957. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/6628957

Yarana, C., Siwaponanan, P., Maneechote, C., Khuanjing, T., Ongnok, B., Prathumsap, N., Chattipakorn, S.C., Chattipakorn, N., & Pattanapanyasat, K. (2022). Extracellular Vesicles Released after Doxorubicin Treatment in Rats Protect Cardiomyocytes from Oxidative Damage and Induce Pro-Inflammatory Gene Expression in Macrophages. Int J Mol Sci, 23 (21), 13465. DOI: 10.3390/ijms232113465. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232113465

Orci, L.A., Kreutzfeldt, M., Goossens, N., Rubbia-Brandt, L., Slits, F., Hammad, K., Delaune, V., Oldani, G., Negro, F., Clément, S., Gonelle-Gispert, C., Buhler, L.H., Toso, C., & Lacotte, S. (2020). Tolerogenic properties of liver macrophages in non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int, 40 (3), 609-621. DOI: 10.1111/liv.14336. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.14336

Tanaka, Y., Nagoshi, T., Yoshii, A., Oi, Y., Takahashi, H., Kimura, H., Ito, K., Kashiwagi, Y., Tanaka, T.D., & Yoshimura, M. (2021). Xanthine oxidase inhibition attenuates doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice. Free Radic Biol Med, 162, 298-308. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.10.303. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.10.303

Villalobos-García, D., & Hernández-Muñoz, R. (2017). Catalase increases ethanol oxidation through the purine catabolism in rat liver. Biochem Pharmacol, 137, 107-112. DOI: 10.1016/j.bcp.2017.05.011. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2017.05.011