ПОЄДНАНА ДІЯ ПІРАЗОЛОВМІСНИХ БІСФОСФОНАТІВ І ВІТАМІНУ D3  У КОРЕКЦІЇ ПОРУШЕНЬ МІНЕРАЛЬНОГО ОБМІНУ ЗА АЛІМЕНТАРНОГО ОСТЕОПОРОЗУ В ЩУРІВ

S. V. Komisarenko; V. M. Vasylevska; S. P. Ivonin; O. O. Lisakovska; D. O. Labudzinskyi; I. O. Shymanskyi; A. O. Mazanova; D. M. Volochnyuk; M. M. Veliky

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2020.v.i3.11513

Автор(и)

S. V. Komisarenko ІНСТИТУТ БІОХІМІЇ ІМ. О. В. ПАЛЛАДІНА НАН УКРАЇНИ, КИЇВ
V. M. Vasylevska ІНСТИТУТ БІОХІМІЇ ІМ. О. В. ПАЛЛАДІНА НАН УКРАЇНИ, КИЇВ
S. P. Ivonin ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ НАН УКРАЇНИ, КИЇВ
O. O. Lisakovska ІНСТИТУТ БІОХІМІЇ ІМ. О. В. ПАЛЛАДІНА НАН УКРАЇНИ, КИЇВ
D. O. Labudzinskyi ІНСТИТУТ БІОХІМІЇ ІМ. О. В. ПАЛЛАДІНА НАН УКРАЇНИ, КИЇВ
I. O. Shymanskyi ІНСТИТУТ БІОХІМІЇ ІМ. О. В. ПАЛЛАДІНА НАН УКРАЇНИ, КИЇВ
A. O. Mazanova ІНСТИТУТ БІОХІМІЇ ІМ. О. В. ПАЛЛАДІНА НАН УКРАЇНИ, КИЇВ
D. M. Volochnyuk ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ НАН УКРАЇНИ, КИЇВ
M. M. Veliky ІНСТИТУТ БІОХІМІЇ ІМ. О. В. ПАЛЛАДІНА НАН УКРАЇНИ, КИЇВ

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2020.v.i3.11513

Ключові слова:

піразоловмісні бісфосфонати, аліментарний остеопороз, мінеральний обмін, вітамін D3, 25-гідроксивітамін D

Анотація

Вступ. За даними ВООЗ, остеопороз займає чільне місце серед усіх відомих захворювань як причина передчасної інвалідності та смертності у світі, а тому розробка ефективної стратегії лікування цього захворювання є одним із пріоритетних напрямків досліджень для наукових та медичних інституцій. До таких підходів належать розробка нових сучасних нітрогеновмісних бісфосфонатів та дослідження їх терапевтичних ефектів на тваринних моделях.

Мета дослідження – вивчити ефективність поєднаної дії синтезованих нітрогеновмісних бісфосфонатів (піразоловмісних аналогів), які пригнічують активність остеокластів та зменшують резорбцію кісткової тканини, і вітаміну D₃, що є основним регулятором процесу ремоделювання кісткової тканини й активатором остеогенезу, в корекції порушень мінерального обміну за остеопорозу.

Методи дослідження. Біологічну ефективність синтезованих піразоловмісних бісфосфонатів досліджували на щурах-самицях лінії Вістар (вік – 1 місяць, вихідна маса – (90±5) г). Аліментарний остеопороз викликали шляхом утримування тварин протягом 30-ти діб на D-гіповітамінозному раціоні відповідно до ДСТУ 11222-65, збалансованому за вмістом кальцію та фосфору. Як коригувальні сполуки використовували per os піразоловмісні бісфосфонати (1,7 мг/кг) та холекальциферол (400 МО/кг маси тіла). 25-Гідроксивітамін D у сироватці крові досліджували методом ELISA. Кількісний аналіз компонентів мінерального обміну в сироватці крові та кістковій тканині проводили за допомогою загальноприйнятих біохімічних методів.

Результати й обговорення. Досліджувані піразоловмісні бісфосфонати з різною ефективністю гальмували процес демінералізації (резорбції) кісткової тканини та посилювали мінеральний обмін у щурів з аліментарною формою остеопорозу. За дії препаратів зростав вміст кальцію, неорганічного фосфату і знижувалась активність лужної фосфатази та її ізоензимів у сироватці крові. Підвищувались зольність і вміст кальцію та фосфору в золі великогомілкової кістки. Найефективнішим у корекції порушень мінерального обміну за остеопорозу виявилось поєднання піразоловмісних бісфосфонатів і вітаміну D₃, який нормалізує вміст 25-гідроксивітаміну D у сироватці крові та забезпечує синтез біологічно активних, гідроксильованих форм холекальциферолу.

Висновок. Перспективним для подальших досліджень є вивчення сумісної дії вітаміну D₃ і бісфосфонату І-12 як препарату з найвищою біологічною ефективністю щодо посилення процесу ремоделювання кісткової тканини завдяки поєднанню процесів резорбції та формування кістки.

Посилання

Xiao, W., Wang, Y., Pacios, S., Li, S., & Graves, D.T. (2016). Cellular and molecular aspects of bone remodeling. Front Oral Biol., 18, 9-16. DOI: https://doi.org/10.1159/000351895

Nagy, V., & Penninger, J.M. (2015). The RANKL-RANK Story. Gerontology, 61 (6), 534-542. DOI: https://doi.org/10.1159/000371845

Langdahl, B.L., & Andersen, J.D. (2018). Treatment of osteoporosis: Unmet needs and emerging solutions. J. Bone Metab., 25 (3), 133-140. DOI: https://doi.org/10.11005/jbm.2018.25.3.133

Gaiko, G.V., Kalashnikov, A.V., & Brusko, A.T. (2008). Vitamin D i kostnaya sistema [Vitamin D and bone system]. Kyiv: Knyha plius [in Russian].

Drake, M.T., Cremers, S., Russell, R.G., & Bilezikian J.P. (2019). Drugs for the treatment of metabolic bone diseases. Br. J. Clin. Pharmacol., 85 (6), 1049-1051. DOI: https://doi.org/10.1111/bcp.13857

Roelofs, A.J., Thompson, K., Ebetino, F.H., Rogers, M.J., & Coxon F.P. (2010). Bisphosphonates: molecular mechanisms of action and effects on bone cells, monocytes and macrophages. Curr. Pharm. Des., 16 (27), 2950-2960. DOI: https://doi.org/10.2174/138161210793563635

Pivnyuk, V.M., Sharykina, N.I., Dekhtyar, T.V., Komisarenko, S.V., ..., Chekhun, V.F. (2007). Mebifon – efektyvnyi vitchyznianyi preparat hrupy bisfosfonativ [Mebifon – an effective domestic bisphosphonic drug]. Onkolohiia – Oncology, 9 (2), 145-150 [in Ukrainian].

Kolmas, J., Sobczak, M., Olędzka, E., Nałęcz-Jawecki, G., Dębek, C. (2014). Synthesis, Characterization and in Vitro Evaluation of New Composite Bisphosphonate Delivery Systems. Int. J. Mol. Sci., 15 (9), 16831-16847. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms150916831

Clézardin, P., Benzaïd, I., & Croucher, P.I. (2011). Bisphosphonates in preclinical bone oncology. Bone, 49 (1), 66-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bone.2010.11.017

Plotkin, L.I., Buvinic S., & Balanta-Melo J. (2020). In vitro and in vivo studies using non-traditional bisphosphonates. Bone, 134 (115301). DOI: https://doi.org/10.1016/j.bone.2020.115301

Drake, M.T., & Cremers, S. C. (2010). Bisphosphonate therapeutics in bone disease: the hard and soft data on osteoclast inhibition. Mol. Interv., 10 (3), 141-152. DOI: https://doi.org/10.1124/mi.10.3.5

Reyes, C., Hitz M., Prieto-Alhambra, D., & Abrahamsen, B. (2016). Risks and Benefits of Bisphosphonate Therapies. J. Cell Biochem., 117 (1), 20-28. DOI: https://doi.org/10.1002/jcb.25266

Ebetino, F.H., Hogan, A.L., Sun, S., …, Russell, R.G.G. (2011). The relationship between the chemistry and biological activity of the bisphosphonates. Bone, 49 (1), 20-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bone.2011.03.774

Martin, T.J. (2013). Historically significant events in the discovery of RANK/RANKL/OPG. World J. Orthop., 4 (4), 186-197. DOI: https://doi.org/10.5312/wjo.v4.i4.186

Liu W., Zhang X. (2015). Receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL)/RANK/osteoprotegerin system in bone and other tissues. Mol. Med. Rep., 5 (11), 3212-3218. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2015.3152

Baud'huin, M., Duplomb, L., Teletchea, S., Lamoureux, F., Ruiz-Velasco, C., & Heymann, D. (2015). Osteoprotegerin: multiple partners for multiple functions. Cytokine Growth Factor Rev., 24 (5), 401-409.

Anderson, P.H. (2017). Vitamin D activity and metabolism in bone. Curr. Osteoporos. Rep., 15 (5), 443-449. DOI: https://doi.org/10.1007/s11914-017-0394-8

Dimitrov, V., Salehi-Tabar, R., Beum-Soo, A., & White, J.H. (2014). Non-classical mechanisms of transcriptional regulation by the vitamin D receptor: Insights into calcium homeostasis, immune system regulation and cancer chemoprevention. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 144 (A), 74-80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.07.012

Yang, L., Ma, J., Zhang, X., Fan, Y., & Wang, L. (2012). Protective role of the vitamin D receptor. Cellular Immunology, 279 (2), 160-166. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2012.10.002

Dyce, B.J., & Bessman, S.P. (1973). A rapid nonenzimatic assay for 2,3-DPG in multiple specimens of blood. Arch. Environ. Health, 27 (2), 112-115. DOI: https://doi.org/10.1080/00039896.1973.10666331

Komisarenko, S.V., Apukhovska, L.I., Riasniy, V.M., Kalashnikov, A.V., & Veliky, M. M. (2011). Efektyvnist biofarmatsevtychnoho preparatu “Mebivid” u poperedzhenni porushen obminu vitaminu D3 ta kaltsiiu za alimentarnoho osteoporozu [“Mebivid” biopharmaceutical preparation efficacy against vitamin D3 and calcium metabolism disorders in alimentary osteoporosis]. Biotekhnolohiia acta – Biotechnologia Acta, 4 (1), 74-81 [in Ukrainian].

Plekhanov, B. (1989). Shchelochnaya fosfataza: sovremennoye sostoyaniye voprosa [Alkaline phosphatase: state of the art]. Laboratornoye delo – Laboratory Work, 11, 4-7 [in Russian].

http://accelrys.com/products/databases/bioactivity/mddr.htm.

Ivonin, S.P., Kurpil’, B.B., Rusanov, E.B., Grygorenko, O.O., & Volochnyuk, D.M. (2014). N-Alkylhydrazones of aliphatic ketones in the synthesis of 1,3,4-trisubstituted non-symmetric pyrazoles. Tetrahedron Lett., 55, 2187-2189. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.02.058

Riasniy V.M., Apukhovska L.I., Veliky M.M., Shymanskyy I.O., Labudzynskyi D.O., & Komisarenko S.V. (2012). Imunomoduliuiucha diia vitaminu D3 ta bisfosfonativ pry alimentarnomu osteoporozi v shchuriv [Immunomodulatory effects of vitamin D3 and bisphosphonates in nutritional osteoporosis in rats. Ukr. Biokh. Zhurn. – The Ukrainian Biochemical Journal, 84 (2), 73-80 [in Ukrainian].

Zhang, С., Miller, C.L., Brown, E.M., & Yang, J.J. (2015). The calcium sensing receptor: from calcium sensing to signaling. Sci. China Life Sci., 58 (1), 14-27. DOI: https://doi.org/10.1007/s11427-014-4779-y

Tang, S., Deng, X., Jiang, J., Kirberger, M., & Yang, J.J. (2020). Design of Calcium-Binding Proteins to Sense Calcium. Molecules, 5 (9), 2148. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules25092148

Bate, N., Caves, R.E., Skinner, S.P., Goult, B.T., Basran, J., Mitcheson, J.S., & Vuister, G.W. (2018). A novel mechanism for calmodulin-dependent inactivation of transient receptor potential Vanilloid 6. Biochemistry, 57 (18), 2611–2622. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.biochem.7b01286

Ramasamy, I. (2008). Inherited disorders of calcium homeostasis. Clin. Chim. Acta, 394 (1-2), 22-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2008.04.011

Zhang, Y., Fang, F., Tang, J., Jia, L., Feng,Y., Xu, P., & Faramand, A. (2019). Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ, 366 (l4673). DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.l4673

Anderson, P.H., Lam, N.N., Turner, A.G., Davey, R.A., Kogawa, M., Atkins, G.J., & Morris, H.A. (2013). The pleiotropic effects of vitamin D in bone. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 136, 190-194. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2012.08.008

Ryan, J.W., Anderson, P.H., Turner, A.G., & Morris, H.A. (2013). Vitamin D activities and metabolic bone disease. Clin. Chim. Acta, 425, 148-152. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2013.07.024

Milat, F., & Ebeling, P.R. (2016). Osteoporosis treatment: a missed opportunity. Med J Aust., 205 (4), 185-190. DOI: https://doi.org/10.5694/mja16.00568

Kogawa, M., Findlay, D.M., Anderson, P.H., & Atkins, G.J. (2013). Modulation of osteoclastic migrationby metabolism of 25(OH)-vitamin D3. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 136, 59-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2012.09.008

Zarei, A., Morovat, A., Javaid, K., & Brown, C.P. (2016). Vitamin D receptor expression in human bone tissue and dose-dependent activation in resorbing osteoclasts. Bone Res., 4 (16030). DOI: https://doi.org/10.1038/boneres.2016.30

Kim, H., Baek, S., Hong, S.M., Lee, J., Jung, S.M., Lee, J., Cho, M., Kwok, S.K., & Park. S.H. (2020). 1,25-dihydroxy vitamin D3 and interleukin-6 blockade synergistically regulate rheumatoid arthritis by suppressing interleukin-17 production and osteoclastogenesis. J. Korean Med. Sci., 35 (6): e40.