ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ МЕДІАТОРНИХ МЕХАНІЗМІВ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЇ ДІЇ 4-[4-ОКСО-(4Н)-ХІНАЗОЛІН-3-ІЛ] БЕНЗОЙНОЇ КИСЛОТИ (СПОЛУКИ ПК-66)
DOI:
https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2019.v.i4.10841Ключові слова:
4-[4-оксо-(4Н)-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти, ноцицепція, медіаторні механізми, брадикінінАнотація
Вступ. У попередніх дослідженнях встановлено, що серед похідних 4-оксо (аміно-) хіназоліну речовиною-лідером із вираженою знеболювальною дією на різних моделях больової перцепції є 4-[4-оксо-(4Н)-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти (сполука ПК-66).
Мета дослідження – ґрунтовно вивчити основні механізми аналгетичної дії нового оригінального похідного хіназолінів – сполуки ПК-66.
Методи дослідження. Антиноцицептивну дію сполуки ПК-66 (1 мг/кг внутрішньочеревно) вивчали в щурів на моделі гіпералгезії, викликаної субплантарним введенням у ліву задню кінцівку тварини 0,1 мл 1 % розчину карагеніну, 2 % суспензії зимозану та 0,01 % розчину брадикініну. Ступінь ноцицепції визначали за допомогою долориметра шляхом оцінювання порога больової чутливості. Як референс-препарати використовували диклофенак натрію (4 мг/кг) та корвітин (5 мг/кг). Аналгетичну активність досліджуваних сполук оцінювали за їх здатністю збільшувати поріг больової чутливості в дослідних групах порівняно з групою контролю і виражали у відсотках. Антиексудативну активність сполуки та референс-препаратів визначали шляхом вимірювання об’єму набряку лапки за допомогою плетизмометра за ступенем зменшення набряку в піддослідних тварин порівняно зі щурами групи контролю і виражали у відсотках.
Результати й обговорення. Сполука ПК-66 здатна усувати гіпералгезію, яку викликали різні альгогени. Найбільш виражено її знеболювальна дія проявлялась на тлі введення брадикініну (53,4 %), менш виражену антиноцицепцію спостерігали при карагеніновому набряку (38,5 %), найменш вираженою ця дія була на моделі зимозанової гіпералгезії (26,9 %). Дослідження антиексудативної дії продемонструвало, що антифлогогенна дія сполуки ПК-66 більшою мірою проявлялась на моделі карагенінового набряку (16,1 %), ніж зимозанового (12,8 %). Однак цей ефект не сягав статистично вірогідних значень ні при карагеніновому, ні при зимозановому набряку і в обох випадках значно поступався препаратам порівняння – диклофенаку натрію (58,3 %) та корвітину (52,3 %).
Висновок. Антимедіаторна дія сполуки ПК-66 більшою мірою зумовлена антагонізмом до брадикініну, меншою – до простагландинів та лейкотрієнів.
Посилання
Bykov, Yu.N., Levina, G.Yu., & Alekseev, S.B. (2015). Diagnostika i lechenie neyropaticheskoy boli pri zabolevaniyakh perifericheskoy nervnoy sistemy [Diagnosis and treatment of neuropathic pain in diseases of the peripheral nervous system]. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal – Siberian Medical Journal, 3, 28-30 [in Russian].
Zozulia, I.S., Maksymenko, M.V., & Zozulia, A.I. (2016). Bil: pidkhody do diahnostyky ta likuvannia v nevrolohii ta khirurhii [Pain: approaches to diagnosis and treatment in neurology and surgery]. Ukr. medychnyi chasopys – Ukrainian Medical Journal, 2 (112), 37-39 [in Ukrainian].
Korzh, A.N. (2017). Ostryy bolevoy sindrom v praktike semeynogo vracha [Acute pain in the practice of a family doctor]. Retrieved from: http://www.mif-ua.com/archive/article/44421#prettyPhoto.
Clarke, T.C., Nahin, R.L., Barnes, P.M., & Stussman, B.J. (2016). Use of complementary health approaches for musculoskeletal pain disorders among adults: United States, 2012. Natl. Health Stat. Report., 98, 1-12.
Mamchur, V.Y., & Khomiak, O.V. (2011). Depresiia ta bil: deiaki pytannia komorbidnosti ta likuvannia (ohliad) [Depression and pain: Some issues of comorbidity and treatment (review)]. Morfolohiia – Morphology, 3, 24-34 [in Ukrainian].
Torrance, N., Elliott, A., Lee, A., & Smith, B. (2010). Severe chronic pain is associated with increased 10 year mortality. A cohort record link-age study. European Journal of Pain, 14, 380-386. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejpain.2009.07.006
Morgan, B., & Wooden, S. (2018). Diagnosis and treatment of common pain syndromes and disorders. Nurs. Clin. North. Am., 53, 3, 349-360. DOI: 10.1016/j.cnur.2018.04.004. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cnur.2018.04.004
Khodakivskyi, O.A. (2009). Neiroprotektorna diia pokhidnykh 4-okso(amino-) khinazolinu pry eksperymentalnii ishemii holovnoho mozku [Neuroprotective effect of derivatives of 4-oxo (amino) quinazoline in experimental cerebral ischemia]. Extended abstract of Candidate’s thesis. Оdesa: Odesa State Medical University [in Ukrainian].
Alchuk, O.I. (2011). Aktoprotektorni vlastyvosti novykh pokhidnykh 4-okso(amino-)khinazolinu (eksperymentalne doslidzhennia) [Actoprotective properties of new 4-oxo (amino-) quinazoline derivatives (experimental study)]. Extended abstract of Candidate’s thesis. Kyiv: Institute of Pharmacology and Toxicology, of AMS of Ukraine [in Ukrainian].
Yurchenko, A.I. (2013). Skryninh analhetychnoi dii pokhidnykh 4-okso(amino-) khinazolinu [Screening of analgesic action of 4-oxo (amino) quinazoline derivatives]. Farmakol. ta likarska toksykolohiia – Pharmacological and Medicinal Toxicology, 2 (33), 89-91 [in Ukrainian].
Pavlov, S.V. (2007). Tserebroprotektyvna aktyvnist pokhidnykh (4-okso-4-N-khinazolin-3-il)-alkil (aryl) karbonovykh kyslot v umovakh imobilizatsiinoho stresu [Cerebroprotective activity of (4-oxo-4-H-quinazolin-3-yl)-alkyl (aryl) carboxylic acid derivatives under conditions of immobilization stress]. Extended abstract of Candidate’s thesis. Kyiv: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMS of Ukraine [in Ukrainian].
Kramar, H.I. (2017). Experimental study of analgesic effect of new 3-(2-R1-6-R2-4-oxyquinoline-3(4H)-yl)alkyl (alkaryl, aryl) carboxylic acid derivative (PC-66 compound). Curierul Medical, 1, 32-34.
Kramar, H.I. (2017). Experimental study of state of gastric mucosa in rats under introduction of new derivate of 4-[4-oxo-4h-quinazoline-3-yl] benzoic acid (pc-66). ScienceRise: Pharmaceutical Science, 2 (6), 53-58. DOI: https://doi.org/10.15587/2519-4852.2017.100549
Yurchenko, A.I., Stepaniuk, H.I., Alchuk, O.I., Kovalenko, S.I., & Shabelnyk, K.P. (2014). Porivnialna otsinka hastrotoksychnosti pokhidnykh 4-okso(amino-) khinazolinu (spoluk PK-66 ta PK-199), dyklofenaku ta ketorolaku pry yikh tryvalomu vvedenni v orhanizm [Comparative evaluation of the gastro-toxicity of 4-oxo (amino-) quinazoline derivatives (PK-66 and PK-199), diclofenac and ketorolac derivatives with prolonged administration]. Ukrainskyi biofarmatsevtychnyi zhurnal – Ukrainian Biopharmaceutical Journal, 6 (35), 60-63 [in Ukrainian].
Kramar, H., Stepaniuk, H.I., Voloshchuk, N.I., Taran, I.V., Alchuk, O.I., Kovalenko, S.I., & Schabelnyk, K.P. (2018). Experimental study of pain-relieving mechanisms of 4-[4-oxo-(4h)-quinazolin-3-yl]-benzoic acid (PK-66 compound). Georgian Medical News, 10 (283), 148-154.
Pavlenko, A.Yu., & Hizhniak, A.A. (2006). Bolevoy sindrom: patofiziologicheskie mekhanizmy razvitiya i metody vozdeystviya na etapakh okazaniya meditsinskoy pomoshchi [Pain syndrome: pathophysiological mechanisms of development and methods of exposure in the stages of care]. Meditsina neotlozhnykh sostoyaniy – Emergency Medicine, 1 (2), 16-19 [in Ukrainian].
Churyukanov, V.V. (2003). Neyrohimicheskiy analiz i farmakologicheskaya regulyatsiya kortikofugalnykh mekhanizmov kontrolya notsitseptivnyh signalov v afferentnykh putyakh [Neurochemical analysis and pharmacological regulation of corticofugal mechanisms for controlling nociceptive signals in afferent pathways]. Eksperim. i klinich. farmakologiya – Experimental and Clinical Pharmacology, 2, 24-31 [in Russian].
Poberezhnyy, V.Y., & Marchuk, A.V. (2016). K voprosam fenomena “bol”. Formulirovanie definitsii “bol” na osnove sistemnogo podkhoda [To the issues of the "pain" phenomenon. Formulation of the definition of “pain” based on a systematic approach]. Pain Medicine, 1, 6-21 [in Russian].
Kukushkin, M.L., & Hitrov, N.K. (2004). Obshchaya patologiya boli [General pathology of pain]. Moscow: Meditsina [in Russian].
Jetzer, A.K. (2009). Cross-modal plasticity in the human thalamus: evidence from intraoperative macrostimulations. Neuroscience, 164, 1867-1875. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.09.064
Trinus, F.P., Gandzha, I.M., Klebanov, B.M., & Seyfulla, R.D. (1987). Farmakologicheskaya regulyatsiya vospaleniya [Pharmacological regulation of inflammation]. Kyiv: Zdorovia [in Russian].
Yakovleva, L.V., Obolentseva, H.V., & Briuzhіnova, L.P. (2011). Eksperymentalne vyvchennia novykh protyvyrazkovykh preparatіv. Doklіnіchnі doslіdzhennia lіkarskykh zasobіv: method. recomen. [Experimental study of new antiulcer drugs. Preclinical drug research: guidelines]. Stefanov, O.V. (Ed.). Kyiv: Avitsena [in Ukrainian].
Lang, T.A., & Sesik, M. (2011). Kak opisyvat statistiku v meditsine [How to describe statistics in medicine]. Annotated Guide for Authors, Editors, and Reviewers: trans. from English. Moscow: Prakticheskaya meditsina [in Russian].
Yurchenko, A.I., Stepaniuk, H.I., Alchuk, O.I., Kovalenko, S.I., & Shabelnyk, K.P. (2015). Porivnialna otsinka vplyvu 4-[4-okso-(4H)-khinazolin-3-il] benzoinoi kysloty (spoluka PK-66) ta dyklofenaku na perebih adiuvantnoho artrytu u shchuriv [Comparative evaluation of the effect of 4- [4-oxo- (4H) -quinazolin-3-yl] benzoic acid (PC-66 compound) and diclofenac on the course of adjuvant arthritis in rats]. Farmakol. ta likarska toksykolohiia – Pharmacological and Medicinal Toxicology, 4-5 (45), 103-107 [in Ukrainian].
Ricciotti, E., & FitzGerald, G.A. (2011). Prostaglandins and inflammation. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 31(5), 986-1000. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.110.207449
Brune, K., & Patrignani, P. (2015). New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J. Pain Res., 8, 105-18. DOI: https://doi.org/10.2147/JPR.S75160
