ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ І СИСТЕМА ГЕМОСТАЗУ У ПОСТКОВІДНОМУ ПЕРІОДІ
DOI:
https://doi.org/10.11603/1811-2471.2024.v.i4.15035Ключові слова:
коронавірусна хвороба, постковідний період, система гемостазу, ендотеліальна дисфункція, фактор фон Віллебранда (vWF), тканинний активатор плазміногену (t-PA), інгібітор активатора плазміногену (PAI-1), високочутливий С-реактивний білок СРБ (hsCRP)Анотація
РЕЗЮМЕ. Вплив ендотеліальної дисфункції на тяжкість перебігу коронавірусної хвороби не викликає сумнівів. Коморбідна патологія (артеріальна гіпертензія, серцево-судинна патологія та цукровий діабет), в патогенезі якої значну роль відіграє порушення нормального функціонування ендотелію судин, визнана фактором ризику, який асоціювався з тяжким перебігом COVID-19 та летальним наслідком. Незважаючи на інтенсивні дослідження, зумовлені пандемією SARS-CoV-2, питання ролі ендотеліальної дисфункції та запалення низької інтенсивності у патогенезі ускладнень та перебігу відновного періоду після перенесеного захворювання все ще залишаються недостатньо дослідженими. Це особливо важливо ще й тому, що вхідні ворота для вірусу – рецептори АПФ2 – експресовані в ендотелії й різко зростають ризик та частота розвитку тромботичних ускладнень.
Мета роботи – оцінити зміни біомаркерів ендотеліальної дисфункції, які регулюють систему гемостазу, в пацієнтів у постковідному періоді.
Матеріал і методи. До дослідження був залучений 191 пацієнт у період 1–90 днів після останнього негативного ПЛР-тесту, з них 58 (30,37 %) чоловіків та 133 (69,63 %) жінки віком від 18 до 80 років. Середній вік склав (49,76± 13,38) років. Залежно від тяжкості перенесеної коронавірусної хвороби пацієнтів було поділено наступним чином: група пацієнтів із легким перебігом (HQM), хворі середньої тяжкості (HMO), киснезалежні пацієнти (HSV) та критичні хворі (HCR). Для обстеження пацієнтів застосовували загальноклінічні методи та аналіз доступної медичної документації. За допомогою імуноензимного аналізу із використанням стандартних наборів ELISA визначали рівні фактора фон Віллебранда (vWF), інгібітора активатора плазміногену-1 (PAI-1), тканинного активатора плазміногену (tPA) та високочутливого С-реактивного білка СРБ (hsCRP) у залучених пацієнтів.
Результати. Було залучено пацієнтів груп HQM n=79 або 41,4 %; HMO – n=74 або 38,7 %; HSV – n=25 або 13,1 %; критичних хворих HCR – n=13 або 6,8 %. Середній вік обстежених достовірно різнився – наймолодшими були пацієнти у групі HQM (43,84±13,08 років, кількість пацієнтів старших 65 років – 5 із 79). Зі зростанням тяжкості захворювання зростала і кількість пацієнтів віком старших 65 років. Після аналізу отриманих даних усіх пацієнтів поділили на групи високого (HRG, n=163) та низького ризику (NRG, n=28). Результати проведеного нами дослідження вказують, що протягом трьох місяців реконвалесцентного періоду зберігаються глибокі розлади системи гемостазу, регуляції судинного тонусу та ознаки хронічного запального процесу. Про це свідчить стійке підвищення біомаркерів, які засвідчують протромботичні зміни. Рівні tPA, vWF та PAI-1 у тяжких та критичних пацієнтів групи високого ризику чітко корелювали з тяжкістю перенесеного COVID-19 та наявністю коморбідної патології – надмірної маси тіла та ожиріння, артеріальної гіпертензії та серцево-судинної патології, незалежно від статі. Також протягом трьох місяців після одужання залишався підвищеним рівень hsCRP.
Висновки. Достовірні відхилення та розлади регуляції показників ендотеліальної дисфункції, які засвідчують протромботичні зміни, зберігаються протягом 90 днів після останнього негативного ПЛР-тесту. Пригнічення антикоагулянтних властивостей ендотелію, що призводить до розвитку протромботичного стану, було найбільше вираженим у пацієнтів із тяжчим перебігом коронавірусної хвороби.
Посилання
Al-Aly, Z., Davis, H., McCorkell, L., Soares, L., Wulf-Hanson, S., Iwasaki, A., & Topol, E. J. (2024). Long COVID science, research and policy. Nature Medicine 2024 30:8, 30(8), 2148-2164. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03173-6 DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-03173-6
Marchetti, M. (2020). COVID-19-driven endothelial damage: complement, HIF-1, and ABL2 are potential pathways of damage and targets for cure. Annals of Hematology, 99, 1701-1707. https://doi.org/10.1007/s00277-020-04138-8 DOI: https://doi.org/10.1007/s00277-020-04138-8
Andrade, B.S., Siqueira, S., de Assis Soares, W.R., de Souza Rangel, F., Santos, N.O., Dos Santos Freitas, A., Ribeiro da Silveira, P., Tiwari, S., Alzahrani, K.J., Góes-Neto, A., Azevedo, V., Ghosh, P., & Barh, D. (2021). Long-covid and post-covid health complications: An up-to-date review on clinical conditions and their possible molecular mechanisms. Viruses, 13(4), 700. https://doi.org/10.3390/v13040700 DOI: https://doi.org/10.3390/v13040700
Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., Xiang, J., Wang, Y., Song, B., Gu, X., Guan, L., Wei, Y., Li, H., Wu, X., Xu, J., Tu, S., Zhang, Y., Chen, H., & Cao, B. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet, 395(10229), 1054-1062. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
Tang, N., Li, D., Wang, X., & Sun, Z. (2020). Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 18(4), 844-847. https://doi.org/10.1111/jth.14768 DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14768
Yang, J., Zheng, Y., Gou, X., Pu, K., Chen, Z., Guo, Q., Ji, R., Wang, H., Wang, Y., & Zhou, Y. (2020). Prevalence of comorbidities and its effects in coronavirus disease 2019 patients: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Infectious Diseases, 94, 91-95. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.017 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.017
Ruan, Q., Yang, K., Wang, W., Jiang, L., & Song, J. (2020). Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. In Intensive Care Medicine (Vol. 46, Issue 5, pp. 846-848). Springer. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x
Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., … Cao, B. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet, 395(10223), 497-506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
Tufa, A., Gebremariam, T.H., Manyazewal, T., Getinet, T., Webb, D.L., Hellström, P.M., & Genet, S. (2022). Inflammatory mediators profile in patients hospitalized with COVID-19: A comparative study. Frontiers in Immunology, 13, 964179. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.964179 DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.964179
Mangalmurti, N., & Hunter, C. A. (2020). Cytokine Storms: Understanding COVID-19. Immunity, 53(1), 19-25. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.06.017 DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.06.017
Konig, M.F., Powell, M.A., Staedtke, V., Bai, R.-Y., Thomas, D.L., Fischer, N.M., Huq, S., Khalafallah, A.M., Koenecke, A., Xiong, R., Mensh, B., Papadopoulos, N., Kinzler, K.W., Vogelstein, B., Vogelstein, J.T., Athey, S., Zhou, S., & Bettegowda, C. (2020). Preventing cytokine storm syndrome in COVID-19 using α-1 adrenergic receptor antagonists. Journal of Clinical Investigation, 130(7). https://doi.org/10.1172/jci139642 DOI: https://doi.org/10.1172/JCI139642
Marietta, M., Ageno, W., Artoni, A., De Candia, E., Gresele, P., Marchetti, M., Marcucci, R., & Tripodi, A. (2020). COVID-19 and haemostasis: A position paper from Italian Society on Thrombosis and Haemostasis (SISET). Blood Transfusion, 18(3), 167-169. https://doi.org/10.2450/2020.0083-20
Zhou, Y., Chi, J., Lv, W., & Wang, Y. (2020). Obesity and diabetes as high-risk factors for severe coronavirus disease 2019 (Covid-19). Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 37(2), e3377. https://doi.org/10.1002/DMRR.3377 DOI: https://doi.org/10.1002/dmrr.3377
Ritter, A., Kreis, N. N., Louwen, F., & Yuan, J. (2020). Obesity and covid-19: Molecular mechanisms linking both pandemics. International Journal of Molecular Sciences, 21(16), 1-28. https://doi.org/10.3390/ijms21165793 DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21165793
D’Marco, L., Puchades, M.J., Romero-Parra, M., & Gorriz, J.L. (2020). Diabetic Kidney Disease and COVID-19: The Crash of Two Pandemics. Frontiers in Medicine, 7, 199. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00199 DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00199
Guzik, T.J., Mohiddin, S.A., Dimarco, A., Patel, V., Savvatis, K., Marelli-Berg, F.M., Madhur, M.S., Tomaszewski, M., Maffia, P., D’Acquisto, F., Nicklin, S.A., Marian, A.J., Nosalski, R., Murray, E.C., Guzik, B., Berry, C., Touyz, R.M., Kreutz, R., Dao, W.W., … McInnes, I.B. (2020). COVID-19 and the cardiovascular system: Implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. Cardiovascular Research, 116(10), 1666-1687. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa106 DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa106
Del Turco, S., Vianello, A., Ragusa, R., Caselli, C., & Basta, G. (2020). COVID-19 and cardiovascular consequences: Is the endothelial dysfunction the hardest challenge? Thrombosis Research, 196, 143-151. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.08.039 DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.08.039
Mengozzi, A., Masi, S., & Virdis, A. (2020). Obesity-Related Endothelial Dysfunction: moving from classical to emerging mechanisms. Endocrine and Metabolic Science, 1(3-4), 100063. https://doi.org/10.1016/j.endmts.2020.100063 DOI: https://doi.org/10.1016/j.endmts.2020.100063
van der Heijden, D.J., van Leeuwen, M.A.H., Janssens, G.N., Lenzen, M.J., van de Ven, P.M., Eringa, E.C., & van Royen, N. (2017). Body mass index is associated with microvascular endothelial dysfunction in patients with treated metabolic risk factors and suspected coronary artery disease. Journal of the American Heart Association, 6(9). https://doi.org/10.1161/JAHA.117.006082 DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.117.006082
Wang, M., Hao, H., Leeper, N. J., & Zhu, L. (2018). Thrombotic regulation from the endothelial cell perspectives. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 38(6), e90-e95. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118. 310367 DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118.310367
Grobler, C., Maphumulo, S.C., Grobbelaar, L.M., Bredenkamp, J.C., Laubscher, G.J., Lourens, P.J., Steenkamp, J., Kell, D.B., & Pretorius, E. (2020). Covid-19: The rollercoaster of fibrin(ogen), d-dimer, von willebrand factor, p-selectin and their interactions with endothelial cells, platelets and erythrocytes. International Journal of Molecular Sciences, 21(14), 1-25. https://doi.org/10.3390/ijms21145168 DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21145168
Van Hinsbergh, V.W.M. (2012). Endothelium - Role in regulation of coagulation and inflammation. Seminars in Immunopathology, 34(1), 93–106. https://doi.org/10.1007/s00281-011-0285-5 DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-011-0285-5
Nishimura, H., Tsuji, H., Masuda, H., Nakagawa, K., Nakahara, Y., Kitamura, H., Kasahara, T., Sugano, T., Yoshizumi, M., Sawada, S., & Nakagawa, M. (1997). Angiotensin II increases plasminogen activator inhibitor-1 and tissue factor mRNA expression without changing that of tissue type plasminogen activator or tissue factor pathway inhibitor in cultured rat aortic endothelial cells. Thrombosis and Haemostasis, 77(6), 1189-1195. https://doi.org/10.1055/s-0038-1656136 DOI: https://doi.org/10.1055/s-0038-1656136
Page, A.V., Conrad Liles, W., & Liles, W.C. (2013). Biomarkers of endothelial activation/dysfunction in infectious diseases. Virulence, 4(6), 507-516. https://doi.org/10.4161/viru.24530 DOI: https://doi.org/10.4161/viru.24530
Ghosn, L., Chaimani, A., Evrenoglou, T., Davidson, M., Graña, C., Schmucker, C., Bollig, C., Henschke, N., Sguassero, Y., Nejstgaard, C.H., Menon, S., Nguyen, T. Van, Ferrand, G., Kapp, P., Riveros, C., Ávila, C., Devane, D., Meerpohl, J.J., Rada, G., … Boutron, I. (2021). Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2021(3). https://doi.org/10.1002/14651858.CD013881 DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD013881
Libby, P., & Lüscher, T. (2020). COVID-19 is, in the end, an endothelial disease. European Heart Journal, 41(32), 3038-3044. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa623 DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa623
Maamar, M., Artime, A., Pariente, E., Fierro, P., Ruiz, Y., Gutiérrez, S., Tobalina, M., Díaz-Salazar, S., Ramos, C., Olmos, J. M., & Hernández, J. L. (2022). Post-COVID-19 syndrome, low-grade inflammation and inflammatory markers: a cross-sectional study. Current Medical Research and Opinion, 38(6), 1. https://doi.org/10.1080/03007995.2022.2042991 DOI: https://doi.org/10.1080/03007995.2022.2042991
Yong, S.J., Halim, A., Halim, M., Liu, S., Aljeldah, M., Al Shammari, B.R., Alwarthan, S., Alhajri, M., Alawfi, A., Alshengeti, A., Khamis, F., Alsalman, J., Alshukairi, A.N., Abukhamis, N.A., Almaghrabi, F.S., Almuthree, S.A., Alsulaiman, A.M., Alshehail, B.M., Alfaraj, A.H., … Rabaan, A.A. (2023). Inflammatory and vascular biomarkers in post-COVID-19 syndrome: A systematic review and meta-analysis of over 20 biomarkers. Reviews in Medical Virology, 33(2), e2424. https://doi.org/10.1002/RMV.2424 DOI: https://doi.org/10.1002/rmv.2424
Monteiro, C.M.C., Pinheiro, L.F., Izar, M.C., Barros, S.W., Vasco, M.B., Fischer, S.M., Povoa, R.M., Brandão, S.A., Santos, A.O., Oliveira, L., Carvalho, A.C., & Fonseca, F.A.H. (2010). Highly sensitive C-reactive protein and male gender are independently related to the severity of coronary disease in patients with metabolic syndrome and an acute coronary event. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 43(3), 297-302. https://doi.org/10.1590/S0100-879X2010005000008 DOI: https://doi.org/10.1590/S0100-879X2010005000008
Lopez-Castaneda, S., García-Larragoiti, N., Cano-Mendez, A., Blancas-Ayala, K., Damian-Vázquez, G., Perez-Medina, A.I., Chora-Hernández, L.D., Arean-Martínez, C., & Viveros-Sandoval, M.E. (2021). Inflammatory and Prothrombotic Biomarkers Associated With the Severity of COVID-19 Infection. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 27, 1076029621999099. https://doi.org/10.1177/1076029621999099 DOI: https://doi.org/10.1177/1076029621999099
Cabrera-Garcia, D., Miltiades, A., Yim, P., Parsons, S., Elisman, K., Mansouri, M.T., Wagener, G., & Harrison, N.L. (2022). Plasma biomarkers associated with survival and thrombosis in hospitalized COVID-19 patients. International Journal of Hematology, 116(6), 937-946. https://doi.org/10.1007/S12185-022-03437-2 DOI: https://doi.org/10.1007/s12185-022-03437-2
Garcia-Larragoiti, N., Cano-Mendez, A., Jimenez-Vega, Y., Trujillo, M., Guzman-Cancino, P., Ambriz-Murillo, Y., & Viveros-Sandoval, M.E. (2023). Inflammatory and Prothrombotic Biomarkers Contribute to the Persistence of Sequelae in Recovered COVID-19 Patients. International Journal of Molecular Sciences, 24(24), 17468. https://doi.org/10.3390/ijms242417468 DOI: https://doi.org/10.3390/ijms242417468
Gralinski, L.E., Bankhead, A., Jeng, S., Menachery, V.D., Proll, S., Belisle, S.E., Matzke, M., Webb-Robertson, B.J.M., Luna, M.L., Shukla, A.K., Ferris, M.T., Bolles, M., Chang, J., Aicher, L., Waters, K.M., Smith, R.D., Metz, T.O., Law, G.L., Katze, M.G., … Baric, R.S. (2013). Mechanisms of severe acute respiratory syndrome coronavirus-induced acute lung injury. MBio, 4(4), e00271-13. https://doi.org/10.1128/mBio.00271-13 DOI: https://doi.org/10.1128/mBio.00271-13
