ВПЛИВ МЕТФОРМІНУ ТА ЙОГО КОМБІНАЦІЇ З МОДУЛЯТОРАМИ ОБМІНУ ГІДРОГЕН СУЛЬФІДУ НА РІВЕНЬ ГЛІКЕМІЇ І СТАН СИСТЕМИ H2S У НИРКАХ ЩУРІВ ПРИ СТРЕПТОЗОТОЦИНІНДУКОВАНОМУ ДІАБЕТІ

О. Б. Струтинська; А. В. Мельник

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2022.i4.13565

Автор(и)

О. Б. Струтинська ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ М. І. ПИРОГОВА
А. В. Мельник ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ М. І. ПИРОГОВА

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2022.i4.13565

Ключові слова:

гідроген сульфід, глюкоза, метаболізм, нирки, метформін, NaHS, пропаргілгліцин, нефротоксичність, цукровий діабет

Анотація

Вступ. Діабетична нефропатія належить до тяжких мікросудинних ускладнень цукрового діабету (ЦД) і є однією з причин інвалідизації та смертності пацієнтів. Важливу роль в її лікуванні відіграє цукрознижувальний препарат “Метформін”. Залишається нез’ясованим питання щодо молекулярних механізмів дії метформіну, зокрема про роль сигнальної системи гідроген сульфіду (H₂S) у його фармакологічній активності.

Мета дослідження – оцінити вплив метформіну та його комбінації з модуляторами обміну гідроген сульфіду на рівень глікемії і метаболізм H₂S у нирках щурів при стрептозотоциніндукованому діабеті.

Методи дослідження. Досліди проведено на 75 білих нелінійних щурах-самцях масою 150–240 г. Їх поділили на 5 груп: 1-ша – контрольна; 2-га – тварини з експериментальним ЦД, який ініціювали одноразовим інтраперитонеальним введенням стрептозотоцину (40 мг/кг маси) на 0,1 М цитратному буфері (pH 4,5); 3-тя – щури з експериментальним ЦД, які з 3-ї до 28-ї доби отримували лікування метформіном (500 мг/кг/добу, інтрагастрально); 4-та – тварини із ЦД, яким, крім метформіну, вводили NaHS (56 мкмоль/кг/добу, інтраперитонеально); 5-та – щури із ЦД, яким, крім метформіну, вводили пропаргілгліцин (442 мкмоль/кг/добу, інтраперитонеально). У периферичній крові визначали вміст глюкози, а в супернатанті гомогенату нирок оцінювали рівень H₂S, активність H₂S-синтезувальних ензимів (цистатіонін-γ-ліази – ЦГЛ, цистатіонін-β-синтази – ЦБС, цистеїнамінотрансферази/3-меркаптопіруватсульфуртрансферази – ЦАТ/3-МСТ), тіоредоксинредуктази (ТРР) та швидкість утилізації H₂S.

Результати й обговорення. Стрептозотоциніндукований діабет (CТЦ-діабет) викликав вірогідне зростання у крові рівня глюкози в 4,6 раза (p˂0,001), зниження в нирках вмісту H₂S, активності H₂S-синтезувальних ензимів (ЦГЛ, ЦБС, ЦАТ/3-МСТ), активності ТРР на 33,2–58,1 % (p˂0,001), збільшення швидкості утилізації H₂S на 79,4 % (p˂0,001) порівняно з показниками контрольної групи. Застосування метформіну при СТЦ-діабеті проявило гіпоглікемічну активність (рівень глюкози знизився на 25,2 %, p˂0,001, порівняно з нелікованими тваринами), зменшило дефіцит H₂S у нирках (рівень H₂S зріс на 27,9 %, p˂0,001), підвищило активність H₂S-синтезувальних ензимів і ТРР (на 15,2–60,0 %, p˂0,05), а також зменшило швидкість утилізації H₂S (на 32,7 %, p˂0,001). Введення донора H₂S – NaHS потенціювало гіпоглікемічну активність метформіну та його здатність коригувати обмін H₂S у нирках, тоді як введення інгібітора синтезу H₂S – пропаргілгліцину мало протилежний ефект при СТЦ-діабеті.

Висновки. При СТЦ-діабеті метформін проявляє гіпоглікемічну активність та коригує порушення метаболізму H₂S у нирках. Застосування NaHS посилює гіпоглікемічну активність метформіну і потенціює його вплив на систему H₂S у нирках, тоді як використання пропаргілгліцину зменшує здатність метформіну коригувати гіперглікемію та обмін H₂S у нирках.

Посилання

Sun, H.J., Wu, Z.Y., Cao, L., Zhu, M.Y., Liu, T.T. … Bian J.S. (2019). Hydrogen sulfide: Recent progression and perspectives for the treatment of diabetic nephropathy. Molecules, 24 (15). DOI: 10.3390/molecules24152857.

Maheshwari, R.A., Balaraman, R., Sen, A.K., & Seth, A.K. (2014). Effect of coenzyme Q10 alone and its combination with metformin on streptozotocin-nicotinamide-induced diabetic nephropathy in rats. Indian J. Pharmacol., 46 (6), 627-632. DOI: 10.4103/0253-7613.144924.

Kawanami, D., Takashi, Y., & Tanabe, M. (2020). Significance of metformin use in diabetic kidney disease. Int. J. Mol. Sci., 21 (12). DOI: 10.3390/ijms21124239.

Beck, K.F., & Pfeilschifter, J. (2022). The pathophysiology of H2S in renal glomerular diseases. Biomolecules, 12 (2). DOI: 10.3390/biom12020207.

Feng, J., Lu, X., Li, H., & Wang, S. (2022). The roles of hydrogen sulfide in renal physiology and disease states. Ren. Fail, 44 (1), 1289-1308. DOI: 10.1080/ 0886022X.2022.2107936.

Li, L., Xiao, T., Li, F., Li, Y., Zeng, O., … Yang, J. (2017). Hydrogen sulfide reduced renal tissue fibrosis by regulating autophagy in diabetic rats. Mol. Med. Rep., 16 (2),1715-1722. DOI: 10.3892/mmr.2017.6813. Epub 2017 Jun 20.

Hashmi, S.F., Rathore, H.A., Sattar, M.A., Johns, E.J., Gan, C.Y., Chia, T.Y., & Ahmad, A. (2021). Hydrogen sulphide treatment prevents renal ischemia-reperfusion injury by inhibiting the expression of ICAM-1 and NF-kB concentration in normotensive and hypertensive rats. Biomolecules, 11 (10). DOI: 10.3390/biom11101549.

Wiliński B., Wiliński J., Somogyi E., Piotrowska J. & Góralska M. (2011). Amlodipine affects endogenous hydrogen sulfide tissue concentrations in different mouse organs. Folia Med. Cracov., 51 (1-4), 29-35.

Melnik A.V., & Pentiuk, O.O. (2009). Activity of hydrogen sulfide production enzymes in kidneys of rats. Ukrainian Biochemical Journal, 81 (4), 12-23 [in Ukrainian].

Zaichko, N.V., Olkhovskyi, O.S., Yurchenko, P.O., Melnyk, A.V., & Shtatko, O.I. (2013). Method for determination of utilization of hydrogen sulfide in animal organs (Patents of Ukraine for utility models № 87884). State intellectual property service of Ukraine. https://base.uipv.org/searchINV/search.php?action=viewdetails&IdClaim=197439 [in Ukrainian].

Jung, H.I., Lim, H.W., Kim, B.C., Park, E.H., & Lim, C.J. (2004). Differential thioredoxin reductase activity from human normal hepatic and hepatoma cell lines. Yonsei Medical Journal, 45 (2), 263-272. DOI: 10.3349/ymj.2004.45.2.263

Lowry, O.H., Rosebrough, N.J., Farr, A.L., & Randall, R.J. (1951). Protein measurement with the Folin phenol reagent. The Journal of Biological Chemistry, 193 (1), 265-275. https://www.jbc.org/article/S0021-9258(19)52451-6/pdf

Wiliński, B., Wiliński, J., Somogyi, E., Piotrowska, J., & Opoka, W. (2013). Metformin raises hydrogen sulfide tissue concentrations in various mouse organs. Pharmacol. Rep., 65 (3), 737-742. DOI: 10.1016/s1734-1140(13)71053-3.

Hussain Lodhi, A., Ahmad, F.U., Furwa, K., & Madni, A. (2021). Role of oxidative stress and reduced endogenous hydrogen sulfide in diabetic nephropathy. Drug Des. Devel., 15, 1031-1043. DOI: 10.2147/DDDT.S291591.

Bahadoran, Z., Jeddi, S., Mirmiran, P., Kashfi, K., Azizi, F., & Ghasemi, A. (2022). Association between serum hydrogen sulfide concentrations and dysglycemia: a population-based study. BMC Endocr. Disord., 22 (1). DOI: 10.1186/s12902-022-00995-8.

Bełtowski, J., & Jamroz-Wis´niewska, A. (2017). Hydrogen sulfide in the adipose tissue – physiology, pathology and a target for pharmacotherapy. Molecules, 22. DOI: 10.3390/molecules22010063.

Liu, Y., Zhao, H., Qiang, Y., Qian, G., Lu, S. … Fu, Y. (2015). Effects of hydrogen sulfide on high glucose-induced glomerular podocyte injury in mice. Int. J. Clin. Exp. Pathol., 8 (6), 6814-6820.

Ding, T., Chen, W., Li, J., Ding, J., Mei, X., & Hu, H. (2017). High glucose induces mouse mesangial cell overproliferation via inhibition of hydrogen sulfide synthesis in a TLR-4-dependent manner. Cell Physiol. Biochem., 41 (3), 1035-1043. DOI: 10.1159/000461483.

Kundu, S., Pushpakumar, S., Khundmiri, S. J., & Sen, U. (2014). Hydrogen sulfide mitigates hyperglycemic remodeling via liver kinase B1-adenosine monphosphate-activated protein kinase signaling. Biochim. Biophys. Acta, 1843 (12), 2816-2826. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2014.08.005.

Chang, G.Q., Bai, S.Z., Sun, F.Q., Wu, R., Wei, C. … Li, H.Z. (2022). SKF38393 prevents high glucose (HG)-induced endothelial dysfunction by inhibiting the effects of HG on cystathionine γ-lyase/hydrogen sulfide activity and via a RhoA/ROCK1 pathway. Front Biosci (Landmark Ed), 27 (2). DOI: 10.31083/j.fbl2702049.

Gheibi, S., Jeddi, S., Kashfi, K., & Ghasemi, A. (2019). Effects of hydrogen sulfide on carbohydrate metabolism in obese type 2 diabetic rats. Molecules, 24 (1). DOI: 10.3390/molecules24010190.

Xue, H., Yuan, P., Ni, J., Li, C., Shao, D. … Lu L. (2013). H(2)S inhibits hyperglycemia-induced intrarenal renin-angiotensin system activation via attenuation of reactive oxygen species generation. PLoS One, 8 (9). DOI: 10.1371/journal.pone.0074366.

Zhang, H., Huang, Y., Chen, S., Tang, C., Wang, G. … Jin, H. (2020). Hydrogen sulfide regulates insulin secretion and insulin resistance in diabetes mellitus, a new promising target for diabetes mellitus treatment? A review. J. Adv. Res., 26, 19-30. DOI: 10.1016/j.jare.2020.02.013.

Xu, M., Liu, X., Bao, P., Wang, Y., Zhu, X. … Lu J. (2022). Skeletal Muscle CSE Deficiency Leads to Insulin Resistance in Mice. Antioxidants (Basel), 11 (11).DOI: 10.3390/antiox11112216.

Zhu, L., Yang, B., Ma, D., Wang, L., & Duan, W. (2020). Hydrogen sulfide, adipose tissue and diabetes mellitus. Diabetes Metab. Syndr. Obes., 13, 1873-1886. DOI: 10.2147/DMSO.S249605.

Parsanathan, R., & Jain, S.K. (2022). Hydrogen sulfide regulates irisin and glucose metabolism in myotubes and muscle of HFD-fed diabetic mice. Antioxidants (Basel), 11 (7). DOI: 10.3390/antiox11071369.

Dugbartey, G.J., Alornyo, K.K., Adams, I., Atule, S., Obeng-Kyeremeh, R. … Adjei S. (2022). Targeting hepatic sulfane sulfur/hydrogen sulfide signaling pathway with α-lipoic acid to prevent diabetes-induced liver injury via upregulating hepatic CSE/3-MST expression. Diabetol. Metab. Syndr., 14 (1). DOI: 10.1186/s13098-022-00921-x.