НАПРАВЛЕННЫЙ ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, ВЛИЯЮЩИХ НА ВЫДЕЛИТЕЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ ПОЧЕК КРЫС, СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОАЛКИЛКАРБОНИЛТИОМОЧЕВИН И ТИОСЕМИКАРБАЗИДОВ

O. V. Kholodniak; K. V. Sokolova; S. I. Kovalenko; O. A. Pidpletnya

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2020.v.i2.11351

Автор(и)

O. V. Kholodniak ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
K. V. Sokolova ДНІПРОПЕТРОВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ МОЗ УКРАЇНИ
S. I. Kovalenko ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
O. A. Pidpletnya ДНІПРОПЕТРОВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ МОЗ УКРАЇНИ

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2020.v.i2.11351

Ключові слова:

синтез, циклоалкілкарбонілтіосечовини, тіосемікарбазиди, спектральні дані, молекулярний докінг, карбоангідраза II, діуретична дія

Анотація

Вступ. Тривале застосування діуретиків, особливо у великих дозах, численність і тяжкість побічних ефектів (водно-електролітні й метаболічні порушення), а також відносно обмежена номенклатура існуючих діуретичних засобів диктують необхідність пошуку нових сполук, які б проявляли діуретичну дію, мали нескладну технологію виробництва та були більш безпечними.

Мета дослідження – здійснити спрямований пошук діуретиків серед невідомих дизаміщених тіосечовин і тіосемікарбазидів з використанням методології молекулярного докінгу для пояснення імовірного механізму дії.

Методи дослідження. Структури цільових сполук запропоновано із застосуванням підходів “drug-design”, а саме введенням до тіосечовин і тіосемікарбазидів структурних фрагментів, характерних для відомих діуретиків. Заміщені циклоалкілкарбонілтіосечовини чи тіосемікарбазиди синтезовано однореакторним методом з використанням циклоалкілкарбонілхлоридів, амонію ізотіоціанату та заміщених анілінів або гідразидів карбонових кислот. Будову синтезованих сполук доведено методами ІЧ-, ¹Н ЯМР-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії та елементним аналізом. Спрямований пошук сполук, що впливають на видільну функцію нирок щурів, здійснено за загальноприйнятим методом Є. Б. Бєрхіна з водним навантаженням. Імовірний молекулярний механізм дії передбачено завдяки молекулярному докінгу.

Результати й обговорення. Однореакторна реакція циклоалкілкарбонілхлоридів з еквімолекулярною кількістю амонію ізотіоціанату та заміщених анілінів або гідразидів карбонових кислот приводить до заміщених циклоалкілкарбонілтіосечовин чи тіосемікарбазидів. Обговорено будову синтезованих сполук з використанням даних ІЧ-, ¹Н ЯМР- і хроматомас-спектрів. Дослідження впливу синтезованих сполук на видільну функцію нирок щурів при водному навантаженні дозволили виявити ряд сполук, які за діуретичною дією перевищують фуросемід та конкурують з гідрохлортіазидом. Результати молекулярного докінгу показали, що досліджувані сполуки проявляли високу спорідненість до карбоангідрази II і мали подібні сайти зв’язування з референс-препаратами. Зазначене вказує на ймовірний їх механізм дії.

Висновки. Розроблена та реалізована стратегія пошуку діуретиків серед заміщених циклоалкілкарбонілтіосечовин і тіосемікарбазидів дозволила виявити ефективну сполуку (3.2), яка за силою сечогінного ефекту наближається до референс-препарату “Гідрохлортіазид”. Важливо, що, згідно з результатами молекулярного докінгу, синтезовані сполуки, як і референс-препарати, мають подібний механізм дії (інгібітори карбоангідрази II). Імовірно, виражений діуретичний ефект досліджуваних сполук пов’язаний зі здатністю заміщених тіосечовин утворювати координаційні зв’язки з катіоном цинку в активній ділянці СА II. Отримані результати обґрунтовують подальший цілеспрямований пошук потенційних діуретиків серед цього класу сполук.

Посилання

Moskvichev, Yu.A., & Feldblyum, V.Sh. (2007). Chemistry in our lives (products of organic synthesis and their use): Monograph.Yaroslavl: Publishing House of the Nuclear Technology University.

Feng, M., Tang, B., Liang, S.H., & Jiang, X. (2016). Sulfur containing scaffolds in drugs: Synthesis and application in medicinal chemistry. Curr. Top. Med. Chem., 16 (11), 1200-1216. DOI: https://doi.org/10.2174/1568026615666150915111741

Roush, G.C., Kaur, R., & Ernst, M.E. (2013). Diuretics: A review and update. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 19 (1), 5-13.

Temperini, C., Cecchi, A., Scozzafava, A., & Supuran, C.T. (2008.) Carbonic anhydrase inhibitors. Interaction of indapamide and related diuretics with 12 mammalian isozymes and X-ray crystallographic studies for the indapamide-isozyme II adduct. Bioorg. Med. Chem. Lett., 18 (8), 2567-2573. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2008.03.051

Radchenko, O.M. (2016). Pobichni efekty diuretychnoi terapii ta shliakhy yikh podolannia [Particular effects of diuretic therapy and hats]. Ratsionalna farmakoterapiia – Regional Pharmacotherapy, 3 (40), 5-10 [in Ukrainian].

Bedane, K.G., & Singh, G.S. (2015). Reactivity and diverse synthetic applications of acyl isothiocyanates. ARKIVOC, 6, 206-245. DOI: https://doi.org/10.3998/ark.5550190.p009.052

Dawood, K.M. (2019). Bisthiourea derivatives and their utility in synthesis of monoheterocyclic, bisheterocyclic, and fused heterocyclic systems. J. Heterocycl. Chem., 56 (6), 1701-1721. DOI: https://doi.org/10.1002/jhet.3540

The DrugBank database is a unique bioinformatics and cheminformatics resource that combines detailed drug data with comprehensive drug target information. Retrieved from: https://www.drugbank.ca/

Shakeel, A., Altaf, A.A., Qureshi, A.M., & Badshah, A. (2016). Thiourea derivatives in drug design and medicinal chemistry: A short review. Journal of Drug Design and Medicinal Chemistry, 2 (1), 10-20. DOI: https://doi.org/10.11648/j.jddmc.20160201.12

Viana, G.M., Soares, D.C., Santana, M.V., & do Amaral, L.H. (2017). Antileishmanial thioureas: synthesis, biological activity and in silico evaluations of new promising derivatives. Chem. Pharm. Bull., 65 (10), 911-919. DOI: https://doi.org/10.1248/cpb.c17-00293

Limban, C., Marutescu, L., & Chifiriuc, M.C. (2011). Synthesis, spectroscopic properties and antipathogenic activity of new thiourea derivatives. Molecules, 16 (9), 7593-7607. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules16097593

Choi, J., & Jee, J.G. (2015). Repositioning of thiourea-containing drugs as tyrosinase inhibitors. Int. J. Mol. Sci., 16 (12), 28534-28548. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms161226114

Mohapatra, R.K., Das, P.K., Pradhan, M.K., El-Ajaily, M.M., Das, D., Salem, H.F., & E-Zahan, M.K. (2019). Recent advances in urea- and thiourea-based metal complexes: biological, sensor, optical, and corroson inhibition studies. Comments on Inorganic Chemistry, 1–61. DOI: https://doi.org/10.1080/02603594.2019.1594204

Sippel, K.H., Robbins, A.H., Domsic, J., Genis, C., Agbandje-McKenna, M., & McKenna, R. (2009). High-resolution structure of human carbonic anhydrase II complexed with acetazolamide reveals insights into inhibitor drug design. Acta Cryst. F., 65 (10), 992-995. DOI: https://doi.org/10.1107/S1744309109036665

Coldham, C.I. (2004). Modern Methods of Organic Synthesis (4th edition). Cambridge University Press.

Protein Data Bank. Retrieved from: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do.

ChemAxon MarvinSketch version 19.24. Retrieved from: http://www.chemaxon.com.

Trott, O., & Olson, A.J. (2010). AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading. J. Comput. Chem., 31, 455-461. DOI: https://doi.org/10.1002/jcc.21334

Discovery Studio Visualizer v19.1.018287. Accelrys Software Inc.

(1986). European convention for the protection of vertebrate animal used for experimental and other scientific purposes. Council of Europe, Strasbourg

Berkhin, Ye.B. (1970). Metody izuchenyya vliyaniya novykh khimicheskikh soyedineniy na funktsiyu pochek [Methods of studying the effect of new chemical compounds on renal function]. Khim.-farmats. zhurn. – Chem. farm. Journal, 11 (5), 311 [in Russian].

Bryukhanov, V.M., Zverev, Y.F., Lampatov, V.V., & Zharikov, A.Yu. (2009). Metodologycheskiye podkhody k yzucheniyu funktsyy pochek v eksperimentye na zhyvotnykh [Methodological approaches to the study of renal function in an animal experiment]. Nefrologiya – Nephrology, 13 (3), 52-62 [in Russian].

Stefanova, O.V. (2001). Doklinicheskiye issledovaniya lekarstvennykh sredstv [Preclinical studies of drugs]. Kyiv: Avi-Cena Publishing House [in Ukrainian].

Lapach, S.N., Chubenko, A.V., & Babich, P.N. (2000). Statisticheskiye metody v biomeditsinskikh issledovaniyakh s ispolzovaniyem EXCEL [Statistical methods in biomedical research using EXCEL]. Kyiv: Morion [in Russian].

Antypenko, L., Meyer, F., Kholodniak, O., Jirásková, T., Troianova, A., Buhaiova, V., …, & Steffens, K. (2019). Novel acyl thiourea derivatives: synthesis, antifungal activity, gene toxicity, drug-like screening and molecular docking. Arch. Pharm. (Weinheim)., 352 (2), e1800275. DOI: https://doi.org/10.1002/ardp.201800275

Breitmaier, E. (Ed.). (2002). Structure elucidation by NMR in organic chemistry: a pract. Guide. 3rd rev. edn. Wiley. DOI: https://doi.org/10.1002/0470853069

Stuart, B.H. (2004). Infrared spectroscopy: fundamentals and applications. Wiley, DOI: https://doi.org/10.1002/0470011149