ВИЗНАЧЕННЯ ДЕЯКИХ ПОКАЗНИКІВ ГОСТРОЇ ТОКСИЧНОСТІ МЕЛФАЛАНУ В ЩУРІВ

O. O. Shevchuk

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2019.v.i4.10846

Автор(и)

O. O. Shevchuk ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2019.v.i4.10846

Ключові слова:

мелфалан, гостра токсичність, щури, ЛД50

Анотація

Вступ. Гематотоксичність та ураження слизових оболонок шлунково-кишкового тракту при лікуванні злоякісних новоутворень є основними лімітуючими факторами ефективного лікування і часто призводять до переривання та відстрочення хіміотерапії. Пошук нових ефективних лікарських засобів, біоматеріалів і речовин для пом’якшення зменшення інтенсивності побічних реакцій протипухлинної хіміотерапії є надзвичайно актуальним. Для їх апробації та проведення доклінічних досліджень необхідна модель, яка б відтворювала типові побічні ефекти поліхіміотерапії. Відомо, що найбільш виражений токсичний вплив на кістковий мозок та шлунково-кишковий тракт (а саме слизові оболонки) мають алкілуючі протипухлинні засоби з властивостями радіоміметиків.

Мета дослідження – провести скринінгові дослідження із застосуванням цитостатика мелфалану з метою визначення основних параметрів токсичності та подальшого апробування як моделі цитостатичної мієлодепресії для виконання подальших доклінічних досліджень.

Методи дослідження. Дослідження виконано на статевозрілих щурах, яких було поділено на групи. Тваринам ввели одноразово у хвостову вену мелфалан у дозах 3, 6, 9 та 12 мг/кг. Основні показники гострої токсичності (летальна доза ЛД₅₀, 1/ЛД₅₀ – абсолютна токсичність, ЛД₈₄/ЛД₁₆– зона гострої токсичної дії, 1/(ЛД₅₀– S) – сумарний показник токсичності та S – функція кута нахилу (варіабельність смертельних доз)) визначали методом найменших квадратів для пробіт-аналізу кривих летальності за В. Б. Прозоровським та за методом Фінні з використанням програми StatPlus 2009 Professional 5.8.4.

Результати й обговорення. Як свідчать дані регресійного аналізу за методом Фінні, ЛД₅₀становила (4,22±0,62) мг/кг (нижня межа ЛД₅₀ – 3,10 мг/кг, а верхня – 5,49 мг/кг). Показники за методом Прозоровського: ЛД₅₀ мелфалану при одноразовому внутрішньовенному введенні – (4,765±1,003) мг/кг (від 2,63 мг/кг (нижня межа) до 6,90 мг/кг (верхня межа)).

Висновок. Для проведення експериментів, апробування моделі цитостатичної мієлодепресії та подальшого вивчення впливу чинників корекції на стан кісткового мозку і показники периферичної крові було обрано дозу мелфалану 3 мг/кг одноразово внутрішньовенно.

Посилання

Shevchuk, O.O., Posokhova, K.A., Sidorenko, A.S., Bardakhivska, K.I., Maslenny, V.M., Yushko, L.A., … Nikolaev, V.G. (2014). The influence of enterosorption on some haematological and biochemical indices of the normal rats after single injection of melphalan. Experimental Oncology, 36 (2), 94-100.

Puyo, S., Montaudon, D., & Pourquier, P. (2014). From old alkylating agents to new minor groove binders. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 89 (1), 43-61. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.07.006 DOI: https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.07.006

Parkhill, A.L. (2013). Oral mucositis and stomatitis associated with conventional and targeted anticancer therapy. Journal of Pharmacovigilance, 01 (03). https://doi.org/10.4172/2329-6887.1000112 DOI: https://doi.org/10.4172/2329-6887.1000112

Al-Ansari, S., Zecha, J.A.E.M., Barasch, A., de Lange, J., Rozema, F.R., & Raber-Durlacher, J.E. (2015). Oral mucositis induced by anticancer therapies. Current Oral Health Reports, 2 (4), 202-211. Retrieved from: https://doi.org/10.1007/s40496-015-0069-4 DOI: https://doi.org/10.1007/s40496-015-0069-4

Arifa, R.D.N., Paula, T.P. de, Madeira, M.F.M., Lima, R.L., Garcia, Z.M., Ávila, T.V., … Souza, D.G. (2016). The reduction of oxidative stress by nanocomposite Fullerol decreases mucositis severity and reverts leukopenia induced by Irinotecan. Pharmacological Research, 107, 102-110. Retrieved from: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.03.004 DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.03.004

Denduluri, N., Patt, D. A., Wang, Y., Bhor, M., Li, X., Favret, A. M., … Lyman, G. H. (2015). Dose delays, dose reductions, and relative dose intensity in patients with cancer who received adjuvant or neoadjuvant chemotherapy in community oncology practices. JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 13(11), 1383-1393. Retrieved from: https://doi.org/ 10.6004/jnccn.2015.0166 DOI: https://doi.org/10.6004/jnccn.2015.0166

Gavioli, E., & Abrams, M. (2017). Prevention of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) induced bone pain using double histamine blockade. Supportive Care in Cancer, 25 (3), 817-822. Retrieved from: https://doi.org/10.1007/s00520-016-3465-y DOI: https://doi.org/10.1007/s00520-016-3465-y

Volpe, D. A., & Warren, M. K. (2003). Myeloid clonogenic assays for comparison of the in vitro toxicity of alkylating agents. Toxicology in Vitro: An International Journal Published in Association with BIBRA, 17(3), 271-277. Retrieved from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12781205 DOI: https://doi.org/10.1016/S0887-2333(03)00012-2

Prozorovsky, V. B. (1962). Use of method of the smallest squares for probit analysis of lethality curves. Farmakologia i Toksykologia, 23 (1), 115-120 [in Russian].

Prozorovsky, V. B. (2007). Statistical analysis of the results of pharmacological studies. Psikhofarmakologia i Biologicheskaia Narkologia, 7 (3–4), 2090-2120 [in Russian].

Bhatt, V., & Saleem, A. (2004). Drug-Induced Neutropenia – Pathophysiology, Clinical Features, and Management. Annals of Clinical & Laboratory Science, 34 (2), 131–137.

Shevchuk, O.O., Snezhkova, E.A., Bardakhivskaya, K. ., & Nikolaev, V.G. (2017). Adsorptive Treatment of Acute Radiation Sickness: Past Achievements and New Prospects. In Hemoperfusion, Plasmaperfusion and Other Clinical Uses of General, Biospecific, Immuno and Leucocyte Adsorbents (pp. 245-256). Retrieved from: https://doi.org/10.1142/9789814749084_0008 DOI: https://doi.org/10.1142/9789814749084_0008

Ehrsson, H., Eksborg, S., Österborg, A., Mellstedt, H., & Lindfors, A. (1989). Oral melphalan pharmacokinetics – relation to dose in patients with multiple myeloma. Medical Oncology and Tumor Pharmacotherapy, 6 (2), 151-154. Retrieved from: https://doi.org/ 10.1007/BF02985238 DOI: https://doi.org/10.1007/BF02985238

Bosanquet, A.G., & Gilby, E.D. (1982). Pharmacokinetics of oral and intravenous melphalan during routine treatment of multiple myeloma. European Journal of Cancer and Clinical Oncology, 18 (4), 355-362. Retrieved from: https://doi.org/10.1016/0277-5379(82)90006-2 DOI: https://doi.org/10.1016/0277-5379(82)90006-2