ВИКОРИСТАННЯ ФАРМАКОФОРНОГО МОДЕЛЮВАННЯ ДЛЯ ЦІЛЕСПРЯМОВАНОГО ПОШУКУ ПОТЕНЦІЙНИХ ГІПОТЕНЗИВНИХ ЗАСОБІВ РЯДУ ПОХІДНИХ П’ЯТИЧЛЕННИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ
DOI:
https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2019.v.i3.10567Ключові слова:
фармакофорне моделювання, похідні п’ятичленних гетероциклів – 1,3-тіазолу, 1,3,4-тіадіазолу, 1,3,4-тріазолу, гіпотензивна активністьАнотація
Вступ. Фармакофорне моделювання – один з найбільш ефективних методів віртуального скринінгу. Цей метод дає можливість встановити набір та взаємне розташування специфічних молекулярних фрагментів, які необхідні для прояву певної біологічної активності. Підвищений артеріальний тиск є основною причиною розвитку серцевих, судинних і церебральних ускладнень, а саме ішемічної хвороби серця, хронічної серцевої недостатності, порушень мозкового кровообігу. Цілеспрямований пошук гіпотензивних агентів із застосуванням новітніх методів, зокрема фармакофорного моделювання, серед похідних п’ятичленних гетероциклів є доцільним і актуальним.
Мета дослідження – провести фармакофорне моделювання ряду похідних п’ятичленних гетероциклів (1,3-тіазолу, 1,3,4-тіадіазолу та 1,3,4-тріазолу) для цілеспрямованого пошуку потенційних гіпотензивних засобів.
Методи дослідження. Об’єктами дослідження були синтезовані похідні 1,3-тіазолу, 1,3,4-тіадіазолу та 1,3,4-тріазолу зі встановленою гіпотензивною активністю. Фармакофорне моделювання проводили у спеціалізованій програмі для молекулярного моделювання хемоінформатики Molecular Operating Environment.
Результати й обговорення. У процесі пошуку ймовірного фармакофора розроблено фармакофорні моделі, які характеризуються різним складом та координатами фармакофорних центрів, а також точністю класифікації. Для виявлення та скринінгу гіпотензивної дії вибрано чотирикомпонентні фармакофорні моделі з точністю класифікації 0,52–0,61 і ступенем перекриття активних сполук 1,76–2,78. Фармакофорна модель із найвищою точністю та ступенем перекриття структурно складається з ароматичного кільця, двох гідрофобних областей та проекції акцептора водневого зв’язку з характерним взаємним просторовим розташуванням. Під час дослідження узгодженості активних речовин із фармакофорною моделлю було виявлено потенційну взаємодію тетразолового кільця валсартану з біомішенню в якості акцептора водневого зв’язку та через механізм ароматичної взаємодії. Проведено узгодження структур молекул віртуальної бази з фармакофорною моделлю.
Висновки. Проведене фармакофорне моделювання ряду похідних п’ятичленних гетероциклів – 1,3-тіазолу, 1,3,4-тіадіазолу та 1,3,4-тріазолу зі встановленою гіпотензивною активністю дозволило виділити можливий фармакофор, що складається з ароматичного кільця, двох гідрофобних областей та проекції акцептора водневого зв’язку. Точність класифікації активних та неактивних сполук даної моделі становить 0,61. Одержану фармакофорну модель можна використовувати для віртуального скринінгу і цілеспрямованого пошуку нових гіпотензивних засобів.
Посилання
Katsila, T., Spyroulias, G.A., Patrinos, G.P., & Matsoukas, M.T. Computational approaches in target identification and drug discovery (2016). Minos-Timotheos Matsoukas a Computational and Structural Biotechnology Journal, 14, 177-184. doi: 10.1016/j.csbj.2016.04.004. DOI: https://doi.org/10.1016/j.csbj.2016.04.004
Yang S.Y. (2010). Pharmacophore modeling and applications in drug discovery: challenges and recent advances. Drug Discovery Today, 15 (11-12), 444-450. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2010.03.013 DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2010.03.013
Drozdz, D., & Kawecka-Jaszcz, K. (2014). Cardiovascular changes during chronic hypertensive states. Pediatr. Nephrol., 29 (9), 1507-1516. doi: 10.1007/s00467-013-2614-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s00467-013-2614-5
Ezzati, M., Lopez, A.D., Rodgers, A., Vander Hoorn, S., & Murray, C.J. (2002). Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet, 360 (9343), 1347-1360. doi: 10.1016/S0140-6736(02)11403-6. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(02)11403-6
Ross, S.D., Akhras, K.S., Zhahg, S., & Rozinsky, M. (2001). Discontinuation of antihypertensive drugs due to adverse events. a systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy, 21 (8), 940-953. doi: 10.1592/phco.21.11.940.34520 DOI: https://doi.org/10.1592/phco.21.11.940.34520
Drapak, I.V. (2019). In silico scryninh likopodidnyh molekul dlia likuvannia sertsevo-sudynnykh zakhvoriuvan na osnovi pryvileiovanykh piatychlennykh heterotsytiv [In silico screening of drug-like molecules for the treatment of cardiovascular diseases on the basis of five-membered privileged heterocycles]. Farmatsevtychnyi zhurnal – Pharmaceutical Journal, 4, 61-72 [in Ukrainian]. DOI: https://doi.org/10.32352/0367-3057.4.19.07
Perekhoda, L., Yeromina, H., Drapak, I., Kobzar, N., Smolskiy, O., & Demchenko, N. (2017). The antioxidant properties of 1-[2-(R-phenylimino)-4-methyl-3-(3-[morpholine-4yl]propyl)-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl]ethane-1-one derivatives under conditions of artificial oxidative stress in vitro. Saudi Journal of Medical and Pharmaceutical Sciences, 3 (1), 55-59.
Drapak, I., Perekhoda, L., Demchenko, N., Suleiman, M., Rakhimova, M., Demchuk, I., …, & Gerashchenko, I. (2019). Cardioprotective Activity of Some 2-Arylimino-1, 3-Thiazole Derivatives. Scientia Pharmaceutica, 87, 7, 8. doi:10.3390/scipharm87010007 DOI: https://doi.org/10.3390/scipharm87010007
Drapak, І.V. (2019). Syntes, doslidzhennia diuretychnoi aktyvnosti ta QSAR-analiz N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)zamishchenyh amidiv kyslot alkankarbonovoho riadu [Synthesis, diuretic activity research and QSAR-analysis of N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)substituted amides of alkanecarboxylic acids]. Farmatsevtychnyi zhurnal – Pharmaceutical Journal, 2, 55-65 [in Ukrainian]. DOI: https://doi.org/10.32352/0367-3057.2.19.06
Drapak, I.V., Zimenkovskyi, B.S., Seredinska, N.M., & Demchenko, A.M. (2019). Patent na korysnu model № 135563 u201900319 hidrohloryd 1-{3-[2-(3,4-dymetoxy-phenil)-etyl]-4-metyl-1-2-phenilimino-2,3-dyhidro-thiazol-5-yl}-etanonu, shcho proiavliaie hipotenzyvnu diiu [Utility model patent u201900319 1-{3-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-methyl-1-2-phenylimino-2,3-dihydro-thiazol-5-yl}-ethanone hydrochloride, which is hypotensive action]. Applicant and patentee of Danylo Halytskyi Lviv National Medical University. Claimed 01/11/19; publ. 07/10/19. Bul. No. 13. [in Ukrainian].
Sych, I.V., Drapak, I.V., Suleiman, M.M., Rakhimova, M.V., Kobzar, N.P., Sych, I.A., & Perekhoda, L.O. (2019). Search for biologically active substances with antimicrobial and antifungal action in the series of 2.5-disubstituted 1, 3, 4-tiadiazoles. Research Journal of Pharmacy and Technology, 12 (6), 1-6.
Perekhoda, L.O., Коbzar, N.P., & Drapak, І.V. (2016). The synthesis and physicochemical properties of new derivatives of 5-R-phenylamino-2-mercapto-1,3,4-tiadiazole. News of Pharmacy, 1 (85), 24-28.
Yeromina, H.O., Drapak, I.V., Ieromina, Z.H., Perekhoda, L.O., & Heorhiiants, V.A. (2019). Aminomethylation of 1,2,4-triazole-3-thiones containing piperidine moiety in order to synthesine new biologically active compounds. Proceedings of the scientific-practical conference with international participation, dedicated to the 20th anniversary of the founding of the Day of the Pharmaceutical Worker of Ukraine: Suchasna farmatsiia: istoriia, realii ta perspektyvy rozvytku (19-20 ver 2019) – Modern Pharmacy: History, Realities and Prospects of Development (19-20 Sept 2019). Kharkiv [in Ukrainian].
Stefanova, O.V. (Ed.). (2001). Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv (metodychni rekomendatsii) [Preclinical drug research: a method. recom.]. Кyiv: Avitsena [in Ukrainian].
Chemical Computing Group Inc. MOE 2007.09 (Molecular OperatingEnvironment software). Retrieved from: http://www.chemcomp.com.
Kellici, T.F., Ntountaniotis, D., Kritsi, E., Zervou, M., Zoumpoulakis, P., Potamitis, C., …, & Mavromoustakos, T. (2016). Leveraging NMR and X-ray data of the free ligands to build better drugs targeting angiotensin II type 1 G-protein coupled receptor. Current Medicinal Chemistry, 23, 1, 36-59.
