IN SILICO ДОСЛІДЖЕННЯ МОЖЛИВИХ ШЛЯХІВ МЕТАБОЛІЗМУ АТРИСТАМІНУ В ОРГАНІЗМІ ЛЮДИНИ

I. M. Podolsky; S. Yu. Shtrygol

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2019.v.i3.10558

Автор(и)

I. M. Podolsky НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, ХАРКІВ
S. Yu. Shtrygol НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, ХАРКІВ

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2019.v.i3.10558

Ключові слова:

атристамін, 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-он;, метаболізм, in silico дослідження, Xenosite, Way2Drug

Анотація

Вступ. Об’єктом представленого дослідження є атристамін (2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-он), який вивчають як перспективний антидепресант із церебропротекторними, ноотропними, аналгетичними, антигіпоксичними та актопротекторними властивостями. Обов’язковою умовою подальшого впровадження його як кандидата в ліки є дослідження фармакокінетичних характеристик молекули. Це неможливо здійснити без цілісного розуміння процесів біотрансформації, яким піддається досліджувана сполука в організмі людини.

Мета дослідження – провести in silico дослідження можливих шляхів метаболізму перспективного антидепресанта атристаміну за допомогою онлайн-ресурсів, що перебувають у вільному доступі.

Методи дослідження. З метою in silico дослідження можливих напрямків біотрансформації атристаміну в організмі людини використовували он-лайн такі веб-сервіси: “Xenosite P450 Metabolism 1.0”; “Xenosite UGT 2.0”; “Way2Drug SOMP” та “Way2Drug RA”. З огляду на те, що структурною особливістю хінолін-4(1Н)-онів є можливість існування прототропної таутомерії в гетероциклі, обчислення проводили для обох теоретично можливих таутомерних форм молекули атристаміну – 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону та 4-гідрокси-2-метил-3-(феніламінометил)-хіноліну.

Результати й обговорення. Наявність вторинної аміногрупи в молекулі 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону і 4-гідроксигрупи в молекулі іншого таутомера (4-гідрокси-2-метил-3-(феніламінометил)-хіноліну) зумовлює високу ймовірність глюкуронування з утворенням, відповідно, N- та О-глюкуронідів. Для 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону як більш стійкої форми показано, що основними шляхами метаболізму можуть бути ароматичне гідроксилювання, аліфатичне гідроксилювання, окиснювальне дезамінування, N-гідроксилювання та епоксидування. Найбільшої уваги заслуговує напрямок аліфатичного гідроксилювання, оскільки, на відміну від усіх інших шляхів, у результаті цього прогнозується утворення генерації метаболітів з новими фармакологічними властивостями (похідні кінуренової кислоти).

Висновок. Результати in silico дослідження можливих шляхів метаболізму атристаміну в організмі людини свідчать на користь того факту, що досліджувана сполука з високою ймовірністю інтенсивно метаболізується з участю ензимних систем цитохрому P450, що обов’язково необхідно врахувати в подальшому при плануванні експериментів in vivo.

Посилання

Rudik, A.V., Dmitriev, A.V., Lagunin, A.A., Filimonov, D.A., & Poroikov, V.V. (2016). Prediction of reacting atoms for the major biotransformation reactions of organic xenobiotics. J. Cheminformatics, 8, Art. No. 68. Retrieved from: https://doi.org/10.1186/s13321-016-0183-x DOI: https://doi.org/10.1186/s13321-016-0183-x

Kirchmair, J., Göller, A.H., Lang, D., Kunze, J., Testa, B., Wilson, I.D., … Schneider, G. (2015). Predicting drug metabolism: experiment and/or computation? Nat. Rev. Drug Discov., 14 (6), 387-404. Retrieved from: https://doi.org/10.1038/nrd4581 DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4581

Adams, S.E. (2010). Molecular similarity and xenobiotic metabolism (Doctoral thesis). Retrieved from: https://doi.org/10.17863/CAM.16274

Caira, M.R., & Ionescu, C. (2005). Drug Metabolism: Current Concepts. Springer Netherlands. Retrieved from: https://doi.org/10.1007/1-4020-4142-X DOI: https://doi.org/10.1007/1-4020-4142-X

Delannée, V., Langouët, S., Siegel, A., & Théret, N. (2019). In silico prediction of Heterocyclic Aromatic Amines metabolism susceptible to form DNA adducts in humans. Toxicology Letters, 300, 18-30. Retrieved from: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2018.10.011 DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2018.10.011

Tyzack, J.D., Mussa, H.Y., Williamson M.J., Kirchmair, J., Glen, R.C. (2014). Cytochrome P450 site of metabolism prediction from 2D topological fingerprints using GPU accelerated probabilistic classifiers. Retrieved from: J. Cheminformatics, 6, Art. №29. Retrieved from: https://doi.org/10.1186/1758-2946-6-29 DOI: https://doi.org/10.1186/1758-2946-6-29

Zaretzki, J., Matlock, M., Swamidass, S.J. (2013). XenoSite: accurately predicting CYP-mediated sites of metabolism with neural networks. J. Chem. Inf. Model., 53(12), 3373-3383. Retrieved from: https://doi.org/10.1021/ci400518g DOI: https://doi.org/10.1021/ci400518g

Dang, N.L., Hughes, T.B., Krishnamurthy, V., Swamidass, S.J. (2016). A simple model predicts UGT-mediated metabolism. Bioinformatics, 32 (20), 3183-3189. Retrieved from: https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btw350 DOI: https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btw350

Rudik, A., Dmitriev, A., Lagunin, A., Filimonov, D., Poroikov, V. (2015). SOMP: web server for in silico prediction of sites of metabolism for drug-like compounds. Bioinformatics, 31 (12), 2046-2048. Retrieved from: https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv087 DOI: https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv087

Shtrygol, S.Yu., Zubkov, V.A., Podolskiy, I.N., & Gritsenko, I.S. (2012). 2-Metil-3-fenilaminometilkhinolin-4-on – potentsialnyy antidepressant s nootropnymi svoystvami [2-Methyl-3-phenylaminomethylquinolin-4-one as potential antidepressant with nootropic properties]. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya – Experimental and Clinical Pharmacology, 75 (4), 7-9 [in Russian].

Podolsky, I.M., Shtrygol′, S.Yu., & Zubkov, V.O. (2018). The psycho- and neurotropic profiling of novel 3-(N-R,R′-aminomethyl)-2-methyl-1H-quinolin-4-ones in vivo. Saudi Pharmaceutical Journal, 26 (1), 107-114. Retrieved from: https://doi.org/10.1016/j.jsps.2017.10.005 DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsps.2017.10.005

Podolsky, I.M., & Shtrygol, S.Yu. (2015). Neuroprotective activity of 2-methyl-3-phenylaminomethylquinolin-4-one in experimental traumatic brain injury in rats. Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 7 (4), 518-524.

Podolsky, I., Shtrygol', S. (2019). The memory and learning enhancing effects of Atristamine. Pharmacia, 66 (1), 13-18. Retrieved from: https://doi.org/10.3897/pharmacia.66.e35048 DOI: https://doi.org/10.3897/pharmacia.66.e35048

Podolsky, I., Shtrygol', S. (2017). The analgesic properties of a promising antidepressant – 2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one. The Pharma Innovation Journal, 6 (8C), 156-160.

Podolskyi, I.M., Shtryhol, S.Yu., Ostashko, V.F., & Bezditko, N.V. (2013). Doslidzhennia antyhipoksychnoi aktyvnosti 2-metyl-3-fenilaminometylkhinolin-4-onu – perspektyvnoho antydepresanta z nootropnymy vlastyvostiamy [The research of antihypoxic activity of 2-methyl-3-phenylaminomethylquinolin-4-one – perspective antidepressant with nootropic properties]. Ukrainskyi biofarmatsevtychnyi zhurnal – Ukrainian Biopharmaceutical Journal, 2 (25), 46-49 [in Ukrainian].

Zubkov, V.O., Rozhenko, О.B., Ruschak, N.I., & Gritsenko, I.S. (2016). The experimental and theoretical study of tautomerism of 3-substituted 2-methyl-quinoline-4(1H)-ones. Zhurnal orhanichnoi ta farmatsevtychnoi khimii – Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry, 14 (2), 53-59. DOI: https://doi.org/10.24959/ophcj.16.892

Lovelace, M.D., Varney, B., Sundaram, G., Lennon, M.J., Lim, C.K., Jacobs, K., … Brew, B.J. (2017). Recent evidence for an expanded role of the kynurenine pathway of tryptophan metabolism in neurological diseases. Neuropharmacology, 112 (B), 373-388. Retrieved from: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2016.03.024 DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2016.03.024