Напівемпіричний аналіз взаємодії алкоксипохідних 1,4-бенздіазепіну з ГАМКа-рецептором на підставі даних молекулярного докінгу та фармакологічного ефекту

N. Ya. Golovenko; V. I. Pavlovskiy; I. P. Valivodz; V. B. Larionov

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2017.v0.i4.8247

Автор(и)

N. Ya. Golovenko Фізико-хімічний інститут імені О. В. Богатського НАН України
V. I. Pavlovskiy Фізико-хімічний інститут імені О. В. Богатського НАН України
I. P. Valivodz Фізико-хімічний інститут імені О. В. Богатського НАН України
V. B. Larionov Фізико-хімічний інститут імені О. В. Богатського НАН України

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2017.v0.i4.8247

Ключові слова:

молекулярний докінг, алкоксипохідні 1, 4-бенздіазепіну, протисудомна дія, анальгетична дія.

Анотація

Вступ. У фармакологічному спектрі 3-алкоксипохідних 1,4-бендзіазепіну, на відміну від класичних представників, значно більш виражені анальгетичні властивості, але навіть серед синтезованих та вивчених представників є сполуки з різною величиною цього ефекту.

Мета дослідження – оцінити параметри молекулярного докінгу теоретично згенерованих структур алкоксипохідних 1,4-бенздіазепіну з ГАМК_А-рецепторним комплексом та зіставити ці дані з показниками фармакологічної активності синтезованих сполук.

Методи дослідження. Процедуру молекулярного докінгу було проведено за допомогою програми iGEMDOCK v2.1, оптимізовано структури вже синтезованих і теоретично запропонованих молекул, що різняться замісниками в ортоположенні фенільного радикала та положенні 7 конденсованої системи і згенеровані у програмі Avogadro (v 1.2.0). Середні ефективні дози сполук за антагонізмом з коразолом (120 мг/кг підшкірно через 30 хв після введення сполуки) визначали на білих мишах.

Результати й обговорення. Енергія зв’язку всіх згенерованих структур перебуває в межах 81,6–96,8 ккал/моль. Аналіз показників віртуального докінгу заміщених алкоксипохідних дозволяє виділити декілька місць зв’язування, характерних для 7-хлор- або 7-бромзаміщених похідних бенздіазепіну. Найбільший вплив на зв’язування хлорзаміщених алкоксипохідних мають ділянки з високою полярністю амінокислот (16-23 Д) і близькими показниками гідрофільності та гідрофобності. Внесок вандерваальсових та водневих взаємодій у загальну енергію зв’язку визначається наявністю галогену (хлору чи брому). В тесті антагонізму з коразолом найактивнішими виявились сполуки, що містять хлорфенільний замісник у гетерокільці – (0,42±0,10) мкмоль/кг для пропілоксипохідного та (0,51±0,17) мкмоль/кг для етилоксіпохідного, тоді як для сполук з фенільним радикалом величина ЕД₅₀ за цим тестом майже на порядок вища – (5,1±2,7) і (17,75±1,93) мкмоль/кг відповідно.

Висновок. Анальгетичний ефект переважно зумовлений можливістю зв’язування алкоксипохідних із центром, що містить залишки основних амінокислот.

Біографія автора

V. B. Larionov, Фізико-хімічний інститут імені О. В. Богатського НАН України

Відділ фізико-хімічної фаракології,

старший науковий співробітник

Посилання

Yu-Chen Chen, Totrov, M., & Abagyan, R. (2014). Docking to multiple pockets or ligand fields for screening, activity prediction and scaffold hopping. Future of Medicinal Chemistry, 6 (16), 1741-1755.

Kitchen, D.B., Decornez, H., Furr, J.R., & Bajorath, J. (2004). Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications. Nature Reviews Drug Discovery, 3, 935-949.

Pavlovsky, V.I., Tsymbalyuk, O.V., Martynyuk, V.S., Kabanova, T.A., Semenishyna, E.A., Khalimova, E.I., & Andronati, S.A. (2013). Analgesic effects of 3-substituted derivatives of 1.4-benzodiazepines and their possible mechanisms. Neurophysiology, 45(5/6): 427-432.

Golovenko, N.Ya., Larionov, V.B., Reder, A.S., Voloshchuk, N.I., Valivodz, I.P., & Taran, I.V. (2016). Aktivatsiya GAMK-ergicheskoy sistemy propiloksiproizvodnim z 1.4-benzdiazepina na modelyakh neyropaticheskoy boli i sudorog, indutsirovannykh korazolom [GABA-ergic system activation with 1.4-benzodiazepine propyloxyderivative onthe models of neuropathic pain and pentylenetetrazol-induced seizures]. Zhurnal Natsionalnoy Akademii meditsinskikh nauk Ukrainy – Journal of the National Academy of Medicinal Sciences of Ukraine, 3, 247-252.

Golovenko, M.Ya., Reder, A.S., Larionov, V.B., & Valivodz, I.P. (2017). The effect of propoxazepam on development of thiosemicarbazide-induced GABA-deficient seizures in mice. Klinichna Farmatsiia – Clinical Pharmacy, 21 (2), 34-40.

Golovenko, M.Ya., Larionov, V.B., Reder, A.S., & Valivodz, I.P. (2017). Efektornyy analiz vzaimodeystviya propoksazepama s antagonistami neyroretseptorov GAMK i glitsina [Effect analysis of propoxazepam interactions with GABA and glycine antagonists]. Neyrokhimiya – Neurochemistry, 34 (4), 1-8 [in Russian].

Yang, J.-M., & Chen, C.-C. (2004). "GEMDOCK: A generic evolutionary method for molecular docking". Proteins: Structure, Function and Bioinformatics, 55, 288-304.

Yang, J.-M., Chen, Y.-F., Shen, T.-W., Kristal, B.S., & Hsu, D.F. (2005). Consensus scoring criteria for improving enrichment in virtual screening. J Chem. Inf. Model, 45 (4), 1134-1146.

Medyk, V.A., Tokmachev, M.S., Fishman, B.B. (2000). Statistika v meditsine i biologii: rukovodstvo v 2 t. [Statistics in medicine and biology: guideline in 2 vol.]. Komarov, Yu.M. (Ed.) Мoscow: Meditsina [in Russian].

Lapach, S.N., Chubenko, A.V., & Babych, P.N. (2001). Statisticheskiye metody v medico-biologicheskikh issledovaniyakh s ispolzovaniyem Excel [Statistical methods in medical and biological studies using Excel]. Kyiv: Morion [in Russian].

Voronina, T.A., Golovenko, N.Ya., & Larionov, V.B. (2011). Rol 3-oksimetabolita fenazepamai levany v realizatsii ikh neyrotropnogo deystviya [The role of phenazepam and levan 3-oxymethabolite in their neurotrope action realization]. Farmakokinetika i farmakodinamika – Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 1, 44-49 [in Russian].

Holovenko, M.Ya., Larionov, V.B., Valivodz, I.P., Zhukova, N.O. (2015). Mekhanizmy reaktii metabolizmu etoksozepamu v homohenatak pechinky shchuriv [The metabolism reactions mechanisms of 3-ethoxozepam in rat liver homogenates]. Zaporizkyi medychnyi zhurnal – Zaporizhian Medical Journal, 4 (91), 100-104 [in Ukrainian].

Otto, M.W., Bruce, S.E., & Deckersbach, T. (2005). 1.4 Benzodiazepine use, cognitive impairment, and cognitive-behavioral therapy for anxiety disorders: issues in the treatment of a patient in need. J. Clin. Psychiatry, 66 (2), 34-38.

Stewart, S.A. (2005). The effects of benzodiazepines on cognition. J. Clin. Psychiatry, 66 (2), 9-13.

Griffin, C.E.3r1, Kaye, A.M., Bueno, F.R., & Kaye, A.D. (2013). Benzodiazepine pharmacology and central nervous system-mediated effects. Ochsner J., 13 (2), 214-223.

Walters, R.J., Hadley, S.H., Morris, K.D.W., & Amin, J. (2000). Benzodiazepines act on GABAA receptors via two distinct and separable mechanisms. Nature Neuroscience, 3, 1274-1281.

Smith, T.A. (2001). Type A gamma-aminobutyric acid (GABAA) receptor subunits and benzodiazepine binding: significance to clinical syndromes and their treatment. Br. J. Biomed. Sci., 58 (2), 111-121.

Sigel, M.E. (2012). Steinmann structure, function, and modulation of GABAA Receptors. J. Biol. Chem., 287 (48), 40224-40231.