СИНТЕЗ ПОЛІАМІНІВ ЗА ТОКСИЧНОГО ГЕПАТИТУ  ЯК ПРЕДИКТОР ПРОТЕКТОРНОЇ ДІЇ L-ОРНІТИНУ L-АСПАРТАТУ

О. М. Олещук; Г. Я. Лой; В. А. Дацко; А. В. Чорномидз; М. П. Кланца; В. В. Черняшова

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2025.i1.15420

Автор(и)

О. М. Олещук ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Г. Я. Лой ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
В. А. Дацко ДЕРЖАВНЕ НЕКОМЕРЦІЙНЕ ПІДПРИЄМСТВО «ІНСТИТУТ СЕРЦЯ МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ»
А. В. Чорномидз ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
М. П. Кланца ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
В. В. Черняшова ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2025.i1.15420

Ключові слова:

поліаміни; L-орнітину L-аспартат; гепатопротектор; гепатит; цитоліз; холестаз

Анотація

Вступ. Поліаміни беруть участь у багатьох фундаментальних процесах клітинного росту і виживання. Внутрішньоклітинні рівні поліамінів залежать від активності біосинтетичних та катаболічних ензимів і статусу транспортерів. Їх синтез порушується за умов ураження печінки. L-орнітину L-аспартат (LOLA) – це суміш ендогенних амінокислот із доведеною гепатопротекторною дію. Після декарбоксилування L-орнітин бере участь у синтезі поліамінів і виступає як регулятор цього процесу.Мета дослідження – встановити роль синтезу поліамінів у механізмі протекторної дії L-орнітину L-аспартату за гострого гепатиту.Методи дослідження. Дослідження проведено на 48 білих статевозрілих нелінійних щурах-самцях із вихідною масою 170–180 г. Гострий токсичний гепатит моделювали одноразовим внутрішньоочеревинним введенням тетрахлорметану у розрахунку 2 г/кг маси тіла у вигляді 50%-го олійного розчину.Препарат LOLA вводили в дозі 200 мг/кг, а D, L -α дифторметилорнітин (DFMO) – по 25 мг/кг протягом 2 діб інтраперитонеально, один раз на добу. Дослідження проводили на 3-тю добу після моделювання гепатиту. Матеріалом для дослідження були печінка, сироватка крові.Результати й обговорення. У тварин із гострим токсичним гепатитом спостерігалися такі зміни: зменшення вмісту путресцину в гомогенатах печінки, виражене збільшення маси печінки, зростання активності амінотрансфераз, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази, зростання вмісту загального білірубіну та загального холестеролу в сироватці та зниження концентрацій сечовини й загального білка в крові та в печінці. Корекція препаратом LOLA сприяла попередженню розвитку процесів цитолізу та холестазу, покращувала синтезуючу функцію печінки. Застосування DFMO реверсувало всі перелічені ефекти LOLA. Висновки. За гострого токсичного гепатиту в щурів пригнічується синтез поліамінів, проте корекція за допомогою LOLA покращує поліамінсинтезуючу функцію печінки. Застосування блокатора синтезу поліамінів DFMO реверсувало більшість ефектів LOLA у попередженні розвитку патологічних змін, зокрема процесів цитолізу та холестазу, та сприяло погіршенню синтезуючої функції печінки, що свідчить про поліамінзалежний механізм протекторної дії L-орнітину L-аспартату за гострого гепатиту.

Посилання

Terui Y., Yoshida T., Sakamoto A., Saito D., Oshima T., Kawazoe M., Kashiwagi K. Polyamines protect nucleic acids against depurination. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2018. Vol. 99. P. 147–153. DOI: 10.1016/j.biocel.2018.04.008.

Amin M., Tang S., Shalamanova L., Taylor R.L., Wylie S., Abdullah B.M., Whitehead K.A. Polyamine biomarkers as indicators of human disease. Biomarkers. 2021. Vol. 26, No. 2. P. 77–94. DOI: 10.1080/1354750X.2021.1875506.

Bae D.H., Lane D.J., Jansson P.J., Richardson D.R. The old and new biochemistry of polyamines. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects. 2018. Vol. 1862, No. 9. P. 2053–2068. DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.06.004.

Khan A., Gamble L.D., Upton D.H., Ung C., Yu D.M., Ehteda A., Ziegler D.S. Dual targeting of polyamine synthesis and uptake in diffuse intrinsic pontine gliomas. Nature Communications. 2021. Vol. 12, No. 1. P. 971. DOI: 10.1038/s41467-021-20896-z.

Gamble L.D., Purgato S., Murray J., Xiao L., Yu D.M., Hanssen K.M., Haber M. Inhibition of polyamine synthesis and uptake reduces tumor progression and prolongs survival in mouse models of neuroblastoma. Science Translational Medicine. 2019. Vol. 11, No. 477. P. eaau1099. DOI: 10.1126/scitranslmed.aau1099.

Gamble L.D., Hogarty M.D., Liu X., Ziegler D.S., Marshall G., Norris M.D., & Haber M. Polyamine pathway inhibition as a novel therapeutic approach to treating neuroblastoma. Frontiers in Oncology. 2012. Vol. 2. P. 162. DOI: 10.3389/fonc.2012.00162.

Casero Jr R.A., Murray Stewart T., & Pegg A.E. Polyamine metabolism and cancer: treatments, challenges and opportunities. Nature Reviews Cancer. 2018. Vol. 18, No. 11. P. 681–695. DOI: 10.1038/s41568-018-0050-3.

Li J., Meng Y., Wu X., & Sun Y. Polyamines and related signaling pathways in cancer. Cancer Cell International. 2020. Vol. 20, No. 1. P. 539. DOI: 10.1186/ s12935-020-01545-9.

Popović D., Kocić G., Katić V., Zarubica A., Janković Veličković L., Ničković V.P., Sokolović D. Anthocyanins protect hepatocytes against CCl4-induced acute liver injury in rats by inhibiting pro-inflammatory mediators, polyamine catabolism, lipocalin-2, and excessive proliferation of Kupffer cells. Antioxidants. 2019. Vol. 8, No. 10. P. 451. DOI: 10.3390/antiox8100451.

Koike S., Kabuyama Y., Obeng K. A., Sugahara K., Sato Y., Yoshizawa F. An increase in liver polyamine concentration contributes to the tryptophan-induced acute stimulation of rat hepatic protein synthesis. Nutrients. 2020. Vol. 12, No. 9. P. 2665. DOI: 10.3390/nu12092665.

Butterworth R.F., Gruengreiff K. L-ornithine L-aspartate (LOLA) for the treatment of hepatic encephalopathy in cirrhosis: evidence for novel hepatoprotective mechanisms. Journal of Liver and Clinical Research. 2018. Vol. 5, No. 1. P. 1044. URL: https://www.jscimedcentral.com/jounal-article-pdfd/Journal-of-Liver-and-Clinical-Research–/liver-5-1044.pdf.

Kircheis G., Lьth S. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of L-ornithine L-aspartate (LOLA) in hepatic encephalopathy. Drugs. 2019. Vol. 79, Suppl 1. P. 23–29. DOI: 10.1007/s40265-018-1023-2.

Goh E.T., Stokes C.S., Sidhu S.S., Vilstrup H., Gluud L.L., Morgan M.Y. L‐ornithine L‐aspartate for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018. Vol. 5. P. CD012410. DOI: 10.1002/14651858.CD012410.pub2.

Oleshchuk O.M., Datsko V.A., Loi H.Y., Datsko T.V., Mudra A.Y., Malanchuk S.L., Fedoniuk L.Y. Hepatoprotective effects of L-ornithine-L-aspartate in toxic liver injury. Pharmacology Online. 2021. Vol. 3. P. 146–155. URL: https://www.scopus.com/record/display.uri?eid=2-s2.0-85130765272&origin=recordpage.

Datsko V., Loi H., Datsko T., Mudra A., Mykolenko A., Golovata T., Oleshchuk O. Nitric oxide-mediated effects of L-ornithine-L-aspartate in acute toxic liver injury. Pharmacia. 2022. Vol. 69. P. 527–534. DOI: 10.3897/ pharmacia.69.e83067.

Jain A., Sharma B.C., Mahajan B., Srivastava S., Kumar A., Sachdeva S., Dalal A. L‐ornithine L‐aspartate in acute treatment of severe hepatic encephalopathy: a double‐blind randomized controlled trial. Hepatology. 2022. Vol. 75, No. 5. P. 1194–1203. DOI: 10.1002/hep.32255.

Huang M., Zhang W., Chen H., Zeng J. Targeting polyamine metabolism for control of human viral diseases. Infection and Drug Resistance. 2020. Vol. 3. P. 4335–4346. DOI: 10.2147/IDR.S262024.

Sens D.A., Levine J.H., Buse M.G. Stimulation of hepatic and renal ornithine decarboxylase activity by selected amino acids. Metabolism. 1983. Vol. 32, No. 8. P. 787–792. DOI: 10.1016/0026-0495(83)90108-7.

Saigal S., Kapoor D., Roy D. S. Ademetionine in patients with liver disease: a review. International Journal of Research in Medical Sciences. 2019. Vol. 7, No. 6. P. 2482–2493. DOI: 10.18203/2320-6012.ijrms20192550.

Lescot T., Karvellas C., Beaussier M., Magder S. Acquired liver injury in the intensive care unit. Anesthesiology. 2012. Vol. 117, No. 4. P. 898–904. DOI: 10.1097/ALN.0b013e318266c6df.

Rothuizen J. Important clinical syndromes associated with liver disease. Veterinary Clinics: Small Animal Practice. 2009. Vol. 39, No. 3. P. 419–437. DOI: 10.1016/j.cvsm.2009.02.007.

Allouche L., Hamadouche M., Touabti A., Khennouf S. Effect of long-term exposure to low or moderate lead concentrations on growth, lipid profile and liver function in albino rats. Advances in Biological Research. 2011. Vol. 5, No. 6. P. 339–347.

Ytrebш L.M., Kristiansen R.G., Mжhre H., Fuskeveg O.M., Kalstad T., Revhaug A., Rose C.F. L‐ ornithine phenylacetate attenuates increased arterial and extracellular brain ammonia and prevents intracranial hypertension in pigs with acute liver failure. Hepatology. 2009. Vol. 50, No. 1. P. 165–174. DOI: 10.1002/hep.22917.

Kashiwagi K., Terui Y., Igarashi K. Modulation of protein synthesis by polyamines in mammalian cells. Polyamines: Methods and Protocols. 2018. Vol. 1694. P. 325–336. DOI: 10.1007/978-1-4939-7398-9_27.