METFORMIN EXERTS CARDIOPROTECTION  IN ISOPROTERENOL-INDUCED CARDIOMYOPATHY IN RATS

H. Ya. Loi; B. V. Pavliuk; S. B. Kramar; M. M. Korda; O. M. Oleshchuk

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2019.v.i4.10855

Автор(и)

H. Ya. Loi ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ
B. V. Pavliuk ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ
S. B. Kramar ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ
M. M. Korda ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ
O. M. Oleshchuk ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО МОЗ УКРАЇНИ

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2019.v.i4.10855

Ключові слова:

метформін, ізопротеренол, гіпертрофія, фіброз, мозковий натрійуретичний пептид

Анотація

Вступ. У хворих на цукровий діабет у зв’язку з нейропатією виникає дисфункція автономної нервової системи, внаслідок чого серцева діяльність піддається надмірній симпатичній стимуляції, що називають кардіальною автономною нейропатією. Пацієнти з нейропатією мають підвищений ризик виникнення гіпертрофії лівого шлуночка та більш схильні до розвитку серцево-судинних ускладнень. Встановлено, що метформін, препарат першої лінії для початкової фармакотерапії цукрового діабету 2 типу, проявляє виражені кардіопротекторні ефекти. Проте його активність у міокарді, що піддається надмірному симпатичному впливу, вивчено недостатньо.

Мета дослідження – встановити ефекти метформіну на кардіальне ремоделювання, викликане пролонгованим введенням ізопротеренолу в низькій дозі.

Методи дослідження. Щоб викликати кардіоміопатію, щурам лінії Вістар внутрішньочеревно вводили ізопротеренол (Iso – 5 мг/кг) за присутності метформіну (М – 100 мг/кг) або фізрозчину впродовж 7-ми д. нів. Зразки тканин було зафарбовано гематоксиліном і еозином з використанням стандартного методу. Сироватковий рівень мозкового натрійуретичного пептиду досліджено за допомогою Rat BNP ELISA Kit. Однофакторний дисперсійний аналіз ANOVA з попарним порівнянням груп за критерієм Бонфероні проведено для статистичної оцінки результатів за допомогою програми GraphPad Prism версії 5.00.

Результати й обговорення. У результаті проведених досліджень встановлено, що лікування метформіном достовірно зменшує серцеву гіпертрофію в щурів, індуковану введенням ізопротеренолу в дозі 5 мг/кг протягом 7-ми днів. Антигіпертрофічний ефект препарату підтверджено тим, що його застосування сприяло зниженню рівня мозкового натрійуретичного пептиду в сироватці крові. Структурні фібротичні зміни в міокарді було також попереджено.

Висновки. Метформін проявляє кардіопротекцію при пролонгованому введенні ізопротеренолу в низькій дозі, запобігаючи гіпертрофічному та фібротичному ремоделюванню і репрограмуванню фетальних генів. Тому препарат може бути потенційним засобом для профілактики ремоделювання міокарда, спричиненого надмірною активністю симпатичної нервової системи в пацієнтів.

Посилання

Balcıoğlu, A.S., & Müderrisoğlu, H. (2015). Diabetes and cardiac autonomic neuropathy: Clinical manifestations, cardiovascular consequences, diagnosis and treatment. World J. Diabetes, 6 (1), 80-91. doi: 10.4239/wjd.v6.i1.80. DOI: https://doi.org/10.4239/wjd.v6.i1.80

Aaron, I., Vinik, Raelene, E. Maser, Braxton, D. Mitchell, & Roy Freeman (2003). Neuropatía autonómica en diabetes. Diabetes Care, 26 (5), 1553-1579. doi: 10.2337/diacare.26.5.1553. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.26.5.1553

Vinik, A.I., Casellini, C., Parson, H.K., Colberg, S.R., & Nevoret, M.L. (2018). Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: A predictor of cardiometabolic events. Front Neurosci., 12, 1-11. doi: 10.3389/fnins. 2018.00591.

Pop-Busui, R. (2010) Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: A clinical perspective. Diabetes Care, 33 (2), 434-41. doi: 10.2337/dc09-1294. DOI: https://doi.org/10.2337/dc09-1294

James, W. Albers. (2014). Diabetic neuropathy: Mechanisms, emerging treatments, and subtypes. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 14 (8), 473-491. doi: 10.1007/s11910-014-0473-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s11910-014-0473-5

Schönauer, M., Thomas, A., Morbach, S., Niebauer, J., Schönauer, U., & Thiele, H. (2008). Cardiac autonomic diabetic neuropathy. Diabetes Vasc. Dis. Res., 5 (4), 336-344. doi: 10.3132/dvdr.2008.047 DOI: https://doi.org/10.3132/dvdr.2008.047

Aaron, I. Vinik, & Erbas, T. (2013). Diabetic autonomic neuropathy. In Handbook of Clinical Neurology, 117, 279-294. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53491-0.00022-5

Singh, J.P., Larson, M.G., O'Donnell, C.J., Wilson, P.F., Tsuji, H., Lloyd-Jones, D.M., & Levy, D. (2000). Association of hyperglycemia with reduced heart rate variability (The Framingham Heart Study). Am. J. Cardiol., 86 (3), 309-312. doi: 10.1016/S0002-9149(00)00920-6. DOI: https://doi.org/10.1016/S0002-9149(00)00920-6

(2018). American Diabetes Association. Diabetes 2019 Guidelines. Diabetes Care, 42 (1), 90-102. doi: 10.2337/dc19-S009. DOI: https://doi.org/10.2337/dc19-S009

Matthews, D.R., & Neil, H.A.W. (2008). 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 359, 1577-1589. doi: 10.1056/NEJMoa0806470. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0806470

Kirpichnikov, D., Mcfarlane, S.I., & Sowers, J.R. (2002). Metformin: An update. Ann. Intern. Med., 137, 25-33. doi: 10.7326/0003-4819-137-1-200207020-00009. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-137-1-200207020-00009

Loi, H., Boal, F., Tronchere, H., Cinato, M., Kramar, S., Oleshchuk, O. et al. (2019). Metformin protects the heart against hypertrophic and apoptotic remodeling after myocardial infarction. Front. Pharmacol., 10, 154. doi: 10.3389/fphar.2019.00154. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00154

Siddiqui, M.A., Ahmad, U., Khan, A.A., Ahmad, M., Badruddeen, Khalid, M., et al. (2016). Isoprenaline: A tool for inducing myocardial infarction in experimental animals. Int. J. Pharm., 6 (1), 1318-1326.

Quan, H., Guiyun, W., & LaPointe, M.C. Isoproterenol and cAMP regulation of the human brain natriuretic peptide gene involves Src and Rac. Am. J. Physiol. – Endocrinol. Metab., 278, 1115-23. doi: 10.1152/ajpendo.2000.278.6.E1115. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.2000.278.6.E1115

Brooks, W.W., & Conrad, C.H. (2009). Isoproterenol-induced myocardial injury and diastolic dysfunction in mice: Structural and functional correlates. Comp. Med., 59 (4), 339-343.

Li, L., Zhang, Y., Li, Y., Yu, B., Xu, Y., Zhao, S.D., et al. (2008). Mesenchymal stem cell transplantation attenuates cardiac fibrosis associated with isoproterenol-induced global heart failure. Transpl. Int., 21 (12), 1181-1189. doi: 10.1111/j.1432-2277.2008.00742.x. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1432-2277.2008.00742.x

Zhuo, X.Z., Wu, Y., Ni, Y.J., Liu, J.H., Gong, M., Wang, X.H., et al. (2013). Isoproterenol instigates cardiomyocyte apoptosis and heart failure via AMPK inactivation-mediated endoplasmic reticulum stress. Apoptosis, 18 (7), 800-810. doi: 10.1007/s10495-013-0843-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s10495-013-0843-5

Chowdhury, D., Tangutur, A.D., Khatua, T.N., Saxena, P., Banerjee, S.K., Bhadra, M.P. (2013). A proteomic view of isoproterenol induced cardiac hypertrophy: Prohibitin identified as a potential biomarker in rats. J. Transl. Med., 11 (1), 130-143. doi: 10.1186/1479-5876-11-130. DOI: https://doi.org/10.1186/1479-5876-11-130

Ocaranza, M.P., Díaz-Araya, G., Chiong, M., Muñoz, D., Riveros, J.P., Ebensperger, R., et al. (2002). Isoproterenol and angiotensin I-converting enzyme in lung, left ventricle, and plasma during myocardial hypertrophy and fibrosis. J. Cardiovasc. Pharmacol., 40 (2), 246-254. doi: 10.1097/00005344-200208000-00010. DOI: https://doi.org/10.1097/00005344-200208000-00010

Ahmed, A.A., Ahmed, A.A.E., El Morsy, E.M., & Nofal, S. (2018). Dimethyl fumarate interferes with MyD88-dependent toll-like receptor signalling pathway in isoproterenol-induced cardiac hypertrophy model. J. Pharm. Pharmacol., 70 (11), 1521-1530. doi: 10.1111/jphp.13000. DOI: https://doi.org/10.1111/jphp.13000

Vanderheyden, M., Bartunek, J., & Goethals, M. (2004). Brain and other natriuretic peptides: Molecular aspects. Eur. J. Heart Fail., 6 (3), 261-268. doi: 10.1016/j.ejheart.2004.01.004. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejheart.2004.01.004

(2012). Group The Diabetes Prevention Program Research. Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the diabetes prevention program outcomes study. Diabetes Care, 35 (4), 731-737. doi: 10.2337/dc11-1299. DOI: https://doi.org/10.2337/dc11-1299

(2012). The Diabetes Prevention Program Research Group. The 10-year cost-effectiveness of lifestyle intervention or metformin for diabetes prevention: An intent-to-treat analysis of the DPP/DPPOS. Diabetes Care, 35 (4), 723-730. doi: 10.2337/dc11-1468. DOI: https://doi.org/10.2337/dc11-1468

Isoda, K., Young, J.L., Zirlik, A., MacFarlane, L.A., Tsuboi, N., Gerdes, N., et al. (2006). Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-κB in human vascular wall cells. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 26 (3), 611-617. doi: 10.1161/01.ATV.0000201938.78044.75. DOI: https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000201938.78044.75

Sena, C.M., Matafome, P., Louro, T., Nunes, E., Fernandes, R., & Seiça, R.M. (2011). Metformin restores endothelial function in aorta of diabetic rats. Br. J. Pharmacol., 163 (2), 424-437. doi: 10.1111/j.1476-5381. 2011.01230.x.

Saloua, E., Messaoudi Gerard, A., Rongen Niels P. Riksen (2013). Metformin therapy in diabetes: the role of cardioprotection. Curr. Atheroscler. Rep., 15 (4), 314-330. doi: 10.1007/s11883-013-0314-z. DOI: https://doi.org/10.1007/s11883-013-0314-z

Solskov, L., Løfgren, B., Kristiansen, S.B., Jessen, N., Pold, R., & Nielsen, T.T., et al. (2008). Metformin induces cardioprotection against ischaemia/reperfusion injury in the rat heart 24 hours after administration. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 103 (1), 82-87. doi: 10.1111/j.1742-7843.2008.00234.x. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1742-7843.2008.00234.x

Ayala, P., Montenegro, J., Vivar, R., Letelier, A., Urroz, P.A., Copaja, M., et al. (2012). Attenuation of endoplasmic reticulum stress using the chemical chaperone 4-phenylbutyric acid prevents cardiac fibrosis induced by isoproterenol. Exp. Mol. Pathol., 92 (1), 97-104. doi: 10.1016/j.yexmp.2011.10.012. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2011.10.012

Gandhi, M.S., Kamalov, G., Shahbaz, A.U., Bhattacharya, S.K., Ahokas, R.A., Sun, Y., et al. (2011). Cellular and molecular pathways to myocardial necrosis and replacement fibrosis. Heart Fail Rev., 16 (1), 23-34. doi: 10.1007/s10741-010-9169-3. DOI: https://doi.org/10.1007/s10741-010-9169-3