ОСОБЛИВОСТІ ВПЛИВУ ГІПЕРГОМОЦИСТЕЇНЕМІЇ НА МЕТАБОЛІЗМ СІРКОВМІСНИХ АМІНОКИСЛОТ У ПЕЧІНЦІ ЩУРІВ З РІЗНОЮ ФУНКЦІЄЮ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ
DOI:
https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2019.v0.i1.10028Ключові слова:
тиреоїдні гормони, сірковмісні амінокислоти, цикл реметилування, шлях трансульфування, гомоцистеїн, цистеїн, гідроген сульфідАнотація
Вступ. Гомоцистеїн (ГЦ) – сірковмісна амінокислота, що утворюється при нормальному біосинтезі амінокислот метіоніну та цистеїну. Відомо, що гормони щитоподібної залози мають значний вплив на функції серцево-судинної системи. Високий ризик розвитку серцево-судинних захворювань існує в пацієнтів з гіпергомоцистеїнемією (ГГЦ). Рівень ГЦ у хворих з гіпотиреозом вищий, ніж у здорових людей. Водночас незрозуміло, чи пов’язаний розвиток серцево-судинних захворювань у пацієнтів з патологією щитоподібної залози зі змінами вмісту в крові ГЦ.
Мета дослідження – встановити вплив експериментальної гіпергомоцистеїнемії на процеси обміну сірковмісних амінокислот у тварин з гіпер- та гіпотиреозом.
Методи дослідження. Дослідження виконано на білих щурах-самцях, в яких моделювали гіпергомоцистеїнемію, гіпер- та гіпотиреоз. У печінці визначали активність S-аденозилметіонінсинтетази (S-AMS), S-аденозилгомоцистеїнгідролази (S-АГГ), бетаїнгомоцистеїнметилтрансферази (БГМТ), цистатіонін-β-синтази (ЦБС), цистатіонін-γ-ліази (ЦГЛ), цистеїнамінотрансферази (ЦАТ), γ-глутамілцистеїнлігази (γ-ГЦЛ), цистеїндіоксигенази (ЦДО), сульфітоксидази (СО), у сироватці крові – загальний вміст ГЦ, цистеїну, H2S.
Результати й обговорення. Тривала ГГЦ призводила до пригнічення активності ензимів утилізації ГЦ у печінці (БГМТ, S-AMS, S-АГГ), деградації цистеїну (ЦДО, γ-ГЦЛ, СО) та синтезу H2S (десульфуразна активність ЦБС, ЦГЛ), що викликало істотне підвищення в сироватці крові рівня ГЦ і цистеїну та зменшення вмісту H2S. Гіпертиреоз зумовлював зростання активності більшості ензимів циклу реметилування (БГМТ, S-AMS, S-АГГ), десульфурування (ЦБС, ЦГЛ), посилення окиснення цистеїну (ЦДО, γ-ГЦЛ, СО), зменшення рівня ГЦ і цистеїну та збільшення вмісту H2S у крові. Паралельне введення L-тироксину тваринам із ГГЦ призводило до зниження активності ензимів циклу реметилування (БГМТ, S-AMS, S-АГГ), транссульфування (ЦДО, γ-ГЦЛ, СО) та десульфурування (ЦБС, ЦГЛ), водночас спостерігали позитивну динаміку щодо зменшення вмісту ГЦ і цистеїну та зростання рівня H2S у крові. Гіпотиреоз викликав зниження в печінці активності ензимів циклу реметилування (БГМТ, S-AMS, S-АГГ) і процесів транссульфування (ЦБС, ЦГЛ, ЦАТ), збільшення вмісту ГЦ і цистеїну та зменшення рівня H2S. Паралельне введення мерказолілу тваринам із ГГЦ зумовлювало зростання концентрації ГЦ у сироватці крові щурів, що є наслідком порушення реакцій циклу метилування (S-АМС, S-АГГ, БГМТ) і десульфурування (ЦБС, ЦГЛ, ЦАТ) в печінці тварин з експериментальною ГГЦ.
Висновки. Збільшення вмісту ГЦ і цистеїну, зменшення рівня H2S можуть бути вагомими факторами ризику розвитку атеросклерозу, оксидативного стресу, ендотеліальної дисфункції та гіперкоагуляції при хворобах, що супроводжуються зниженням рівня тиреоїдних гормонів. Отримані дані є передумовою для подальших експериментальних досліджень, направлених на поліпшення розуміння механізмів формування патологічних станів, асоційованих з порушеннями обміну сірковмісних амінокислот при ГГЦ і розладах функції щитоподібної залози, та оптимізації підходів до їх фармакотерапії.
Посилання
Bhatia P., Singh N. Homocysteine excess: delineating the possible mechanism of neurotoxicity and depression // Fundam. Clin. Pharmacol. – 2015. – 29, №6. – P.522–528.
Ganguly P. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease / P. Ganguly, S. F. Alam // Nutr. J. – 2015. – 14. – P.6.
Lai W. K. Homocysteine-Induced Endothelial Dysfunction / W. K. Lai, M. Y. Kan // Ann. Nutr. Metab. – 2015. – 67, No. 1. – P. 1–12.
Effects of thyroid hormone withdrawal on metabolic and cardiovascular parameters during radioactive iodine therapy in differentiated thyroid cancer / J. H. An, K. H. Song, D. L. Kim [et al.] // Journal of international medical research. – 2017. – 45, No. 1. – P. 38–50.
Hyperthyroid heart disease / B. M. Fadel, S. Ellahham, M. D. Ringel [et al.] // Clinical Cardiology. – 2000. – 23. – P. 402–408.
Franklyn J. A. Thyrotoxicosis / J. A. Franklyn, K. Boelaert // Lancet. – 2012. – 379. – P. 1155–1166.
Vargas-Uricoechea H. Effects of thyroid hormones on the heart / H. Vargas-Uricoechea, A. Bonelo-Perdomo, C.H. Sierra-Torres // Clinica e investigacion en arteriosclerosis: Publicacion oficial de la Sociedad Espanola de Arteriosclerosis. – 2014. – 26. – P. 296–309.
High-normal thyroid function and risk of atrial fibrillation: The Rotterdam study / J. V. Heeringa, E. H. Hoogendoorn, W. M. Van der Deure [et al.] // Archives of Internal Medicine. – 2008. – 168. – P. 2219–2224.
The association between subclinical hyperthyroidism and blood pressure in a population-based study / H. Volzke, D. Alte, M. Dorr [et al.] // Journal of Hypertension. – 2006. – 24. – P. 1947–1953.
Thyroid peroxidase antibody is associated with plasma homocysteine levels in patients with Graves' disease / F. Li, G. Aji, Y. Wang [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. – 2018. doi: 10.1055/a-0643-4692.
Evaluation of the Interrelationships between Thyroid Function, Autoimmunity, Insulin Resistance and Lipid Profile in Graves' Disease / A. Carujo, C. Neves, J.S. Neves [et al.] // Revista Portuguesa De Endocrinologia Diabetes E Metabolismo. – 2017. – 12, No. 2. – P. 142–150.
Hyperhomocysteinemia,inflammation and autoimmunity / P. E. Lazzerini, P. L. Capecchi, E. Selvi [et al.] // Autoimmunity Reviews. – 2007. – 6. – P.503–509.
Isguven P. Effects of thyroid autoimmunity on early atherosclerosis in euthyroid girls with hashimoto's thyroiditis / P. Isguven, Y. Gunduz, M. Kilic // Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. – 2016. – 8, No. 2. – P. 150–156.
Доклінічні дослідження лікарських засобів / за ред. О. В. Стефанова. – К. : Авіцена, 2001. – 528 c.
Stangl G. I. Homocysteine thiolactone-induced hyperhomocysteinemia does not alter concentrations of cholesterol and SREBP-2 target gene mRNAS in rats / G. I. Stangl // Exp. Biol. Med. (Maywood). – 2007. – 232, No. 1. – Р. 81–87.
Нечипорук В. М. Метаболізм цистеїну при експериментальному гіпер- та гіпотиреозі в щурів / В. М. Нечипорук, М. М. Корда // Мед. та клініч. хімія. – 2017. – 19, № 4 (73). – С. 32–40.
Chiang P. K. Activation of methionin for transmethylation. Purification of the S-adenosylmethionine synthetase of bakers’ yeast and its separation into two forms / P. K. Chiang, G. L. Cantoni // J. Biol. Chem. – 1977. – 252, No. 13. – P. 4506–4513.
Isa Y. Effect of vitamin B6 deficiency on S-adenosylhomocysteine hydrolase activity as a target point for methionine metabolic regulation / Y. Isa, H. Tsuge, T. Hayakawa // J. Nutr. Sci. Vitaminol. – 2006. – 52, No. 5. – Р. 302–306.
Ericson L. E. Betaine-homocysteine methyltransferases. III. The methyl donor specificity of the transferase isolated from pig liver / L. E. Ericson // Acta Chemica Scandinavica. – 1960. – 14. – P. 2127–2134.
Dombkowski R. A. Hydrogen sulfide as an endogenous regulator of vascular smooth muscle tone in trout / R. A. Dombkowski, M. J. Russell, К. R. Olson // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2004. – 286, No. 4. – P.678–685.
Orlowski M. Partial reaction by γ-glutamylcysteine synthetase and evidence for an activated glutamate intermediate / M. Orlowski, A. Mrister // J. Biol. Chem. – 1971. – 246, No. 23. – Р. 7095–7105.
Gaitonde M. K. A spectrophotometric method for direct determination of cysteine in the presence of other naturally occuring amino acid / M. K. Gaitonde // Biochem. J. – 1967. – 104, No. 2. – Р. 627–633.
Cohen H. J. Hepatic sulfite oxidase. Purification and properties / H. J. Cohen, I. Fridovich // J. Biol. Chem. – 1971. – 246, No. 2. – Р. 359–366.
Визначення вмісту гідроген сульфіду в сироватці крові / Н. В. Заічко, Н. О. Пентюк, Л. О. Пентюк [та ін.]. // Вісн. наук. дослідж. – 2009. – № 1 (54). – С. 29–32.
Expression of hydrogen sulfide synthases and Hh signaling pathway components correlate with the clinicopathological characteristics of papillary thyroid cancer patients / Y. Xu, N. Ma, P. Wei [et al.] // International journal of clinical and experimental pathology. – 2018. – 11, No. 3. – P. 1818–1824.
REFERENCES
Bhatia, P., & Singh, N. (2015). Homocysteine excess: delineating the possible mechanism of neurotoxicity and depression. Fundam. Clin. Pharmacol, 29 (6), 522-528.
Ganguly, P., & Alam, S.F. (2015). Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutr. J., 14, 6.
Lai, W.K., & Kan, M.Y. (2015). Homocysteine-Induced Endothelial Dysfunction. Ann. Nutr. Metab., 67 (1), 1-12.
An, J.H., Song, K.H., & Kim, D.L. (2017). Effects of thyroid hormone withdrawal on metabolic and cardiovascular parameters during radioactive iodine therapy in differentiated thyroid cancer. Journal of International Medical Research, 45, 1, 38-50.
Fadel, B.M., Ellahham, S., & Ringel, M.D. (2000). Hyperthyroid heart disease. Clinical Cardiology, 23, 402-408.
Franklyn, J.A., & Boelaert, K. (2012). Thyrotoxicosis. Lancet, 379, 1155-1166.
Vargas-Uricoechea, H., Bonelo-Perdomo, A., & Sierra-Torres, C.H. (2014). Effects of thyroid hormones on the heart. Clinica e investigacion en arteriosclerosis: Publicacion oficial de la Sociedad. Espanola de Arteriosclerosis, 26, 296-309.
Heeringa, J.V., Hoogendoorn, E.H., & Van der Deure, W.M. (2008). High-normal thyroid function and risk of atrial fibrillation: The Rotterdam study. Archives of Internal Medicine, 168, 2219-2224.
Volzke, H., Alte, D., & Dorr, M. (2006). The association between subclinical hyperthyroidism and blood pressure in a population-based study. Journal of Hypertension, 24, 1947-1953.
Li, F., Aji, G., & Wang, Y. (2018). Thyroid peroxidase antibody is associated with plasma homocysteine levels in patients with Graves' disease. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. doi: 10.1055/a-0643-4692.
Carujo, A., Neves, C., & Neves, J.S. (2017). Evaluation of the Interrelationships between Thyroid Function, Autoimmunity, Insulin Resistance and Lipid Profile in Graves' Disease. Revista Portuguesa De Endocrinologia Diabetes E Metabolismo, 12 (2), 142-150.
Lazzerini, P.E., Capecchi, P.L., & Selvi E. (2007). Hyperhomocysteinemia, inflammation and autoimmunity. Autoimmunity Reviews, 6, 503-509.
Isguven, P., Gunduz, Y., & Kilic, M. (2016). Effects of thyroid autoimmunity on early atherosclerosis in euthyroid girls with Hashimoto's thyroiditis. Journal of Cical Research in Pediatric Endocrinology, 8 (2), 150-156.
Stefanov, O.V. (Ed.). (2001). Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv [Pre-clinical studies of medical drugs]. Kyiv. Avitsena [in Ukrainian].
Stangl, G.I. (2007) Homocysteine thiolactone-induced hyperhomocysteinemia does not alter concentrations of cholesterol and SREBP-2 target gene mRNAS in rats. Exp. Biol. Med., 232 (1), 81-87.
Nechyporuk, V.M., & Korda, M.M. (2017). Metabolizm tsysteinu pry eksperymentalnomu hiper- ta hipotyreozi v shchuriv [Metabolism of cysteine in experimental hyper- and hypothyroidism in rats]. Medychna ta klinichna khimiia – Medical and Clinical Chemistry, 19 (4), 32-40 [in Ukrainian].
Chiang, P.K., & Cantoni, G.L. (1977). Activation of methionin for transmethylation. Purification of the S-adenosylmethionine synthetase of bakers’ yeast and its separation into two forms. J. Biol. Chem., 252 (13), 4506–-4513.
Isa, Y., Tsuge, H., & Hayakawa, T. (2006). Effect of vitamin B6 deficiency on S-adenosylhomocysteine hydrolase activity as a target point for methionine metabolic regulation. J. Nutr. Sci. Vitaminol, 52 (5), 302-306.
Ericson, L.E. (1960). Betaine-homocysteine methyltransferases. III. The methyl donor specificity of the transferase isolated from pig. Acta Chemica Scandinavica, 14, 2127-2134.
Dombkowski, R.A., Russell, M.J., & Olson, К.R. (2004). Hydrogen sulfide as an endogenous regulator of vascular smooth muscle tone in trout. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol, 286 (4), 678-685.
Orlowski, M., & Mrister, A. (1971). Partial reaction by γ-glutamylcysteine synthetase and evidence for an activated glutamate intermediate. J. Biol. Chem., 246 (23), 7095-7105.
Gaitonde, M.K. (1967) A spectrophotometric method for direct determination of cysteine in the presence of other naturally occuring amino acid. Biochem. J., 104 (2), 627-633.
Cohen, H.J., & Fridovich, I. (1971). Hepatic sulfite oxidase. Purification and properties. J. Biol. Chem, 246 (2), 359-366.
Zaichko, N.V., Pentiuk, N.O., Pentiuk, L.O., Melnyk, A.V., & Andrushko, I.I. (2009). Vyznachennia vmistu hidrohen sulfidu v syrovattsi krovi [Determination of hydrogen sulfide in blood serum] Visnyk naukovykh doslidzhen – Bulletin of Scientific Research, 1, 29-32 [in Ukrainian].
Xu, Y., Ma, N., & Wei, P. (2018). Expression of hydrogen sulfide synthases and Hh signaling pathway components correlate with the clinicopathological characteristics of papillary thyroid cancer patients. International Journal of Clinical and Experimental Pathology, 11 (3), 1818-1824.
