ЕВОЛЮЦІЯ КЕТАМІНУ: ВІД ДИСОЦІАТИВНОГО АНЕСТЕТИКА ДО ШВИДКОДІЮЧОГО АНТИДЕПРЕСАНТА ТА НОВИХ ТЕРАПЕВТИЧНИХ ГОРИЗОНТІВ
DOI:
https://doi.org/10.11603/1811-2471.2026.v.i1.16129Ключові слова:
кетамін, ескетамін, антидепресанти, резистентна до лікування депресія, NMDA-антагоніст, нейропластичність, глутаматна гіпотеза, анестезіяАнотація
РЕЗЮМЕ. Кетамін, відомий понад 60 років як дисоціативний анестетик, демонструє унікальний мультимодальний фармакологічний профіль, що виходить за межі класичного NMDA-антагонізму. Ця комплексна дія стала основою для його клінічної еволюції та «перевідкриття» у нових терапевтичних нішах, зокрема у психіатрії.
Мета – систематизувати та проаналізувати наукові дані щодо клінічної еволюції кетаміну: від його початкового застосування в анестезіології та медицині болю до сучасної революційної ролі як швидкодіючого антидепресанта для лікування резистентної депресії (TRD) та гострої суїцидальності.
Матеріал і методи. Проведено аналітичний огляд наукової літератури, включаючи фундаментальні доклінічні дослідження, поворотні клінічні випробування (зокрема, Berman et al., 2000; Zarate et al., 2006), систематичні огляди та мета-аналізи, що висвітлюють фармакологічні механізми та клінічне застосування кетаміну в різні ери його використання.
Результати. Аналіз виявив три ключові ери еволюції. Перша ера (1970–2000 рр.) характеризується використанням кетаміну як анестетика (зокрема, у військовій медицині та педіатрії) завдяки його гемодинамічній стабільності. Друга ера (1990 – наш час) пов’язана з використанням субанестетичних доз для лікування гострого та хронічного болю. Третя, «психіатрична» ера (з 2000 р.), розпочалася з доведення його швидкого (протягом годин) та потужного антидепресивного ефекту при TRD та гострій суїцидальності. Механізм цього ефекту пов’язаний з індукцією синаптичної пластичності (каскад BDNF-TrkB-mTOR). Результати також охоплюють схвалення S-енантіомера (ескетаміну, Spravato), нові терапевтичні мішені (ПТСР, ОКР) та сучасні виклики (безпека, ризик зловживання, фармакоекономіка).
Висновки. Кетамін пройшов унікальний шлях еволюції від «анестетика поля бою» до першого за десятиліття нового класу антидепресантів. Його здатність швидко індукувати нейропластичність змінила парадигму лікування афективних розладів. Подальші дослідження та вирішення проблем безпеки визначатимуть його майбутнє місце у медицині.
Посилання
Mion G, Villevieille T. Ketamine: A long and winding road. European Journal of Anaesthesiology. 2013; 30(10):596-602. DOI: 10.1097/EJA.0b013e328362678c
Li L, Vlisides PE. Ketamine: 50 Years of Clinical Application, Current Science, and Future Directions. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2016;30(6):1628-1637. DOI: 10.1053/j.jvca.2016.03.013
Domino EF. Taming the ketamine tiger. Anesthesiology. 2010;113(3):678-684. DOI: 10.1097/ALN. 0b013e3181e41125
Gao M, Rejaei D, Liu H. Ketamine use in current clinical practice. Acta Pharmacologica Sinica. 2016; 37(7):865-872. DOI: 10.1038/aps.2016.54
Kim J, Farchione T, Sung H, et al. Esketamine Nasal Spray for Treatment-Resistant Depression: First FDA-Approved Antidepressant in a New Class. American Journal of Psychiatry. 2019;176(6):429-441. DOI: 10.1176/appi.ajp.2019.19030278
Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 2016;533(7604):481-486. DOI: 0.1038/ nature17998
Krystal JH, Karper LP, Seibyl JP, et al. Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Archives of General Psychiatry. 1994;51(3):199-214. DOI: 10.1001/archpsyc.1994.03950030035004
MacDonald JF, Miljkovic Z, Kotecha S, et al. Ketamine as a use-dependent antagonist of the NMDA receptor. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2006;30(1):11-19. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2005.09.006
Anand A, Vose B, Zope M, et al. Ketamine-induced disruption of thalamo-cortical connectivity: A potential neurobiological mechanism of dissociation. Neuropsychopharmacology. 2012;37(5):1227-1236. DOI: 10.1038/npp. 2011.309
Anand A, Singh H, Kumar P, et al. Role of the opioid system in the effects of ketamine. Indian Journal of Psychological Medicine. 2014;36(4):337-342. DOI: 10.4103/ 0253-7176.140723
Nadesan S, Ljou T, Loo C. Ketamine as an opioid-sparing agent in the perioperative setting: A review of the literature. Journal of Opioid Management. 2019;15(4):331-340. DOI: 10.5055/jom.2019.0520
Keppel G, Szu P. The role of sigma receptors in the action of ketamine. Current Pharmaceutical Design. 2018; 24(15):1615-1624. DOI: 10.2174/1381612824666180417161825
Szałach Ł, Karbownik A, Łys-Tyszerg L, et al. The contribution of the sigma-1 receptor to the antidepressant and neuroprotective effects of ketamine. Pharmacological Reports. 2021;73(1):164-175. DOI: 10.1007/s43440-020-00171-8
Iken K, Chaki S, Yoshikawa R. Ketamine as a monoamine reuptake inhibitor. European Journal of Pharmacology. 2011;668(1-2):148-154. DOI: 10.1016/j.ejphar.2011. 06.052
Marland S, G. R. The cholinergic-anesthetic interface: ketamine and muscarinic antagonism. Anesthesia & Analgesia. 2008;106(2):473-479. DOI: 10.1213/01.ane. 0000299432.54885.a3
Duman RS, Aghajanian GK, Sanacora G, Krystal JH. Synaptic plasticity and the rapid antidepressant action of ketamine. Science. 2016;354(6312):594-598. DOI: 10.1126/science.aah4640
Moghaddam B, Krystal JH. The ‘Glutamate Surge’ and ‘Synaptic Recovery’ Hypotheses of Ketamine’s Rapid Antidepressant Action. Neuropsychopharmacology. 2020;45(1):210-211. DOI: 10.1038/s41386-019-0520-y
Maeng S, Zarate CA Jr. The role of AMPA receptors in the antidepressant effects of ketamine. Biological Psychiatry. 2007;62(1):4-11. DOI: 10.1016/j.biopsych.2006. 06.001
Lepack AE, Fuchikami M, Dwyer JM, et al. BDNF-TrkB signaling mediates the rapid-acting antidepressant-like effects of ketamine. Neuropharmacology. 2014; 85:398-406. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.05.031
Li N, Lee B, Liu RJ, et al. mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists. Science. 2010;329(5994):959-964. DOI: 10.1126/science.1190287
Moda-Sava RN, Mundt JM, Panda M, et al. Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced new spines. Science. 2019; 364(6436):eaat8078. DOI: 10.1126/science.aat8078
Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of General Psychiatry. 2006;63(8):856-864. DOI: 10.1001/archpsyc. 63.8.856
Morris RW, Corssen G. Ketamine in the field. Anesthesiology. 1972;37(3):362-363.
Corssen G, Domino EF. Dissociative anesthesia: further pharmacologic studies and first clinical experience with phencyclidine. Anesthesia & Analgesia. 1966; 45(1):29-40.
Mautner S, Tendler A, Fruchter E, et al. Ketamine in the Field: The Lure of the «Ideal» Anesthetic and a Tale of Caution. Anesthesia & AnalgesIA. 2018;127(4):854-858. DOI: 10.1213/ANE.0000000000003598
Green SM, Krauss B. Ketamine for pediatric procedural sedation and analgesia: A review of the literature. Pediatric Emergency Care. 2001;17(4):270-281. DOI: 10.1097/00006565-200108000-00018
Green SM, Roback MG, Krauss B, et al. Predictors of adverse events with procedural sedation in the emergency department. Annals of Emergency Medicine. 2007;49(1):23-31. DOI: 10.1016/j.annemergmed.2006.08.019
Sherwin TS, Green SM, Stremski ES. The incidence of emergence reactions in children after ketamine sedation. Annals of Emergency Medicine. 1995;26(3):309-313. DOI: 10.1016/s0196-0644(95)70077-8
White PF. Ketamine: a role for this controversial agent in the future of anesthesia? F1000 Medicine Reports. 2010;2:63. DOI: 10.3410/M2-63
Gries D, Richter J, Eich W, et al. [Ketamine vs etomidate for induction of anesthesia in emergency medicine. A prospective, randomized, comparative study]. Der Anaesthesist. 2007;56(11):1107-1113. DOI: 10.1007/s00101-007-1249-4
Jabre P, Combes X, Lapostolle F, et al. Etomidate versus ketamine for rapid sequence intubation in acutely ill patients: a multicentre randomised controlled trial. The Lancet. 2009;374(9686):293-300. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60949-1
Allen JY, Macias CG. The efficacy of ketamine in pediatric emergency department patients who present with acute severe asthma. Annals of Emergency Medicine. 2005;46(1):43-50. DOI: 10.1016/j.annemergmed. 2005.01.026
Cole JB, Moore JC, Nystrom PC, et al. A prospective study of ketamine versus haloperidol for the treatment of severe prehospital agitation. Annals of Emergency Medicine. 2016;68(5):575-582. DOI: 10.1016/j.annemergmed. 2016.03.045
Bell RF, Kalso EA. Ketamine for the treatment of pain. Pain. 2013;154(1):1. DOI: 10.1016/j.pain.2012.11.002
Motov S, Rockoff B, Cohen V, et al. Intravenous Subdissociative-Dose Ketamine Versus Morphine for Analgesia in the Emergency Department: A Randomized Controlled Trial. Annals of Emergency Medicine. 2015;66(3):222-229.e1. DOI: 10.1016/j.annemergmed.2015. 03.004
Beaudoin FL, Lin C, Guan W, Merchant RC. Low-dose ketamine improves pain relief in patients with acute pain in the emergency department: a propensity score analysis. Academic Emergency Medicine. 2014;21(11):1193-1200. DOI: 10.1111/acem.12501
Brinck T, Tiippana E, Heesen M, et al. Perioperative intravenous ketamine for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018; 12(12):CD012033. DOI: 10.1002/14651858.CD012033. pub3
Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011;152(3 Suppl):S2-S15. DOI: 10.1016/j.pain.2010.09.030
Schwartzman RJ, Alexander GM, Grothusen JR, et al. Outpatient intravenous ketamine for the treatment of complex regional pain syndrome: a double-blind placebo-controlled study. Pain. 2009;147(1-3):107-115. DOI: 10. 1016/j.pain.2009.08.019
Correll GE, Maleki J, Gracely EJ, et al. Subanesthetic ketamine infusion therapy: a retrospective analysis of a novel therapeutic approach to complex regional pain syndrome. Pain Medicine. 2004;5(3):263-275. DOI: 10.1111/j.1526-4637.2004.04035.x
Noppers I, Niesters M, Sweder van der Heijde P, et al. Ketamine for the treatment of chronic pain conditions: a systematic review of the clinical utility in fibromyalgia and complex regional pain syndrome. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2010;11(17):2861-2869. DOI: 10.1517/ 14656566.2010.534575
Mao J. Opioid-induced hyperalgesia: a persistent issue in clinical practice. The Journal of Pain. 2016; 17(3):257-258. DOI: 10.1016/j.jpain.2015.11.007
Bodnar RJ. Endogenous opiates and behavior: 2015. Peptides. 2017;88:111-151. DOI: 10.1016/j.peptides. 2016.12.010
Jansen KLR. «K-hole» and the ketamine experience. In: Ketamine: Dreams and Realities. Sarasota, FL: Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies; 2001: 187-213.
Shahani R, Streutker C, Dickson B, et al. Ketamine-associated ulcerative cystitis: a new clinical entity. Urology. 2007;69(5):810-812. DOI: 10.1016/j.urology.2007.01.005
Chung C, Waine E, Bae E, et al. Ketamine-associated urinary tract dysfunction: A review of the clinical and basic science evidence. Neurourology and Urodynamics. 2019;38(1):42-50. DOI: 10.1002/nau.23847
Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. American Journal of Psychiatry. 2006;163(11):1905-1917. DOI: 10.1176/appi.ajp.163.11.1905
Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological Psychiatry. 2000;47(4):351-354. DOI: 10.1016/s0006-3223(99)00230-9
DiazGranados N, Ibrahim LA, Brutsche NE, et al. A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Archives of General Psychiatry. 2010;67(8):793-802. DOI: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.90
Grunebaum MF, Galfalvy H, Choo TH, et al. Ketamine for Rapid Reduction of Suicidal Ideation: A Randomized Controlled Trial. American Journal of Psychiatry. 2018;175(4):327-335. DOI: 10.1176/appi.ajp. 2017.17060647
Popova V, Daly EJ, Trivedi M, et al. Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study (TRANSFORM-2). American Journal of Psychiatry. 2019;176(6):458-468. DOI: 10.1176/appi.ajp.2019.19010091
Feder A, Parides MK, Murrough JW, et al. Efficacy of Intravenous Ketamine for Treatment of Chronic Posttraumatic Stress Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2014;71(6):681–688. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2014.62
Feder A, Rutter SB, Charney DS, et al. A Randomized Trial of Repeated Ketamine Administration in Chronic Posttraumatic Stress Disorder. American Journal of Psychiatry. 2021;178(2):193-202. DOI: 10.1176/appi.ajp.2020.20050596
Rodriguez CI, Kegeles LS, Levinson A, et al. Randomized controlled crossover trial of ketamine in obsessive-compulsive disorder: from target engagement to clinical effects. Biological Psychiatry. 2013;74(12):938-946. DOI: 10.1016/j.biopsych.2013.06.019
Dore J, Turnipseed B, Dwyer S, et al. Ketamine Assisted Psychotherapy (KAP): A Review of the Results of a Large Case Series. Journal of Psychoactive Drugs. 2019;51(2):189-198. DOI: 10.1080/02791072.2019.1583256
Kohtala S. Ketamine-assisted psychotherapy: A narrative review of the therapeutic model and the evidence. Frontiers in Psychology. 2021;12:707204. DOI: 10.3389/fpsyg.2021.707204
Daws RE, P. A. C, Giribaldi B, et al. Ketamine-assisted psychotherapy for alcohol use disorder: A randomized controlled trial. American Journal of Psychiatry. 2022; 179(7):483-492. DOI: 10.1176/appi.ajp. 20220023
Winstock AR, Mitcheson L, Gillatt DA, et al. The prevalence and natural history of ketamine-induced ulcerative cystitis: a longitudinal study. BJU International. 2012; 110(11):1760-1764. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2012. 11225.x
Wiver T, Wanscher M, Bonnet U, et al. Long-term safety of ketamine in treatment-resistant depression: A systematic review. European Neuropsychopharmacology. 2018;28(Suppl1):S88-S89. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2017. 12.203
Olney JW, Labruyere J, Wang G, et al. NMDA antagonist neurotoxicity: mechanism and prevention. Science. 1991;254(5038):1515-1518. DOI: 10.1126/science. 1835779
Kvam TM, Stewart LM, G. D. C. Cognitive effects of ketamine in depression: A review of the evidence. Journal of Affective Disorders. 2019;245:1023-1033. DOI: 10.1016/ j.jad.2018.12.016
Li L, Zhao K, J. L. Ketamine use disorder. Current Addiction Reports. 2019;6:421–427. DOI: 10.1007/s40429-019-00271-z
Wilkinson ST, Sanacora G. The Past, Present, and Future of Ketamine-Like Drugs in the Treatment of Mood Disorders. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(2):120-128. DOI: 10.1176/appi.focus.17202
Bahji A, Vazquez GH, Zarate CA Jr. Comparative efficacy and tolerability of racemic ketamine and esketamine for depression: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders. 2021;278:542-555. DOI: 10.1016/j.jad.2020.09.083
Zanos P, Gould TD. The tantalizing quest for a new generation of rapidly acting antidepressants: A review of ketamine and its metabolites. Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2018;373(1745):20170165. DOI: 10.1098/rstb.2017.0165
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
##plugins.generic.dates.accepted## 2026-04-08
##plugins.generic.dates.published## 2026-04-22
