GPR133 (ADGRD1) – ПОТЕНЦІЙНА МІШЕНЬ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ОСТЕОПОРОЗУ
DOI:
https://doi.org/10.11603/1811-2471.2026.v.i1.15703Ключові слова:
GPR133, ADGRD1, адгезійний GPCR, остеогенез, остеобласти, остеопороз, механочутливість, агоніст рецептора AP503Анотація
РЕЗЮМЕ. Мета – систематизувати дані оглядів і досліджень, що присвячені ролі адгезійного G-білкового рецептора GPR133 у регуляції остеогенезу та його потенціалу в лікуванні остеопорозу.
Матеріал і методи. Пошук у базах даних PubMed, Scopus та Web of Science у межах періоду 2014–2025 рр. із використанням комбінацій ключових слів: “GPR133”, “ADGRD1”, “adhesion GPCR”, “G-protein coupled receptor”, “osteogenesis”, “osteoporosis”. До аналізу включено 20 джерел – систематичні огляди, експериментальні дослідження та патентні матеріали, що відповідали критеріям дослідження та містили дані щодо ролі GPR133 або споріднених адгезійних GPCR у регуляції остеогенезу.
Результати. Адгезійні G-білок-зв’язані рецептори GPR133/ADGRD1 через наявність властивостей механочутливих метаболотропних рецепторів розглядаються в якості регуляторів кісткового ремоделювання. Ген білка GPR133/ADGRD1 було виявлено у гомілковій та стегновій кістках, черепі й реберному хрящі. мРНК цього гена виявили у мезенхімальних стовбурових клітинах кісткового мозку, первинних остеобластах, остеокластах та макрофагах кісткового мозку. Активність GPR133, що експресується в остеобластах та асоційований із зміною мінеральної щільності кісток, залежить як від наявності ліганду, так і від механічної напруги чи розтягування. Активація рецепторів реалізується безпосередньо через зміни натягу ліпідного бішару мембрани або через передачу механічної сили за рахунок прикріплення рецептора до цитоскелета чи позаклітинного матриксу. Дефіцит GPR133 у мишей призводить до зниження трабекулярної та кортикальної кісткової маси, порушення остеобластогенезу та компенсаторної активації остеокластів, що підтверджує його ключову роль у підтриманні кісткового гомеостазу. Низькомолекулярні агоністи GPR133, такі як AP503 та GL64, стимулюють остеобластогенез, підвищують кісткову масу й міцність кістки, а також проявляють синергізм із фізичними навантаженнями.
Висновки. GPR133/ADGRD1 є доведеною молекулярною мішенню для терапії остеопорозу: його дефіцит знижує кісткову масу та міцність через дисфункцію остеобластів. Застосування селективних агоністів GPR133 відкриває нові патогенетично спрямовані напрямки лікування остеопорозу, уникаючи потенційних ризиків, характерних для традиційних терапевтичних схем.
Посилання
Mykhailovska NS, Stetsiuk IO, Manuilov SM, Mykhailovskyi YaM, Lisova OO, Shershnova OV. Osteoporosis in postmenopausal women: pathogenetic relationships with coronary heart disease and obesity (literature review). Pathologia. 2025;22(2):159-67. DOI: 10.14739/2310-1237. 2025.2.332421.
Povoroznyuk V, Grygorieva N, Johansson H, et al. FRAX-Based Intervention Thresholds for Osteoporosis Treatment in Ukraine. J Osteoporos. 2021;2021:2043479. DOI: 10.1155/2021/2043479
Egudina ED. Osteoporoz: osnovy diahnostyky ta profilaktyky [Osteoporosis: basics of diagnosis and prevention]. Zdorov’ia Ukrainy. Kardiolohiia, revmatolohiia, kardiokhirurhiia. 2025;98(1):31-3. Ukrainian. Available from: https://health-ua.com/revmatologia/79724-osteoporoz-osnovi-diagnostiki-ta-profilaktiki
Khajuria DK, Razdan R, Mahapatra DR. Drugs for the management of osteoporosis: a review. Rev Bras Reumatol. 2011;51(4):365-71,379-82. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21779712
McGreevy C, Williams D. Safety of drugs used in the treatment of osteoporosis. Ther Adv Drug Saf. 2011; 2(4):159-72. DOI: 10.1177/2042098611411012
Chiu SH, Wu WT, Yao TK, Peng CH, Yeh KT. Sclerostin and cardiovascular risk: evaluating the cardiovascular safety of romosozumab in osteoporosis treatment. Biomedicines. 2024;12(12):2880. DOI: 10.3390/biomedicines12122880
Lehmann J, Lin H, Zhang Z, Wiermann M, Ricken AM, Brinkmann F, та ін. The mechanosensitive adhesion G protein-coupled receptor 133 (GPR133/ADGRD1) enhances bone formation. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1): 199. DOI: 10.1038/s41392-025-02291-y
Sun S, Wang W. Mechanosensitive adhesion G protein-coupled receptors: insights from health and disease. Genes Dis. 2024;12(3):101267. DOI: 10.1016/j.gendis.2024.101267
Lin HH, Ng KF, Chen TC, Tseng WY. Ligands and beyond: mechanosensitive adhesion GPCRs. Pharmaceuticals. 2022;15(2):219. DOI: 10.3390/ph15020219
Marullo S, Doly S, Saha K, Enslen H, Scott MGH, Coureuil M. Mechanical GPCR activation by traction forces exerted on receptor N-glycans. ACS Pharmacol Transl Sci. 2020;3(2):171-8. DOI: 10.1021/acsptsci.9b00106
Kim H, Baek I-Y, Seong J. Genetically encoded fluorescent biosensors for GPCR research. Front Cell Dev Biol. 2022;10:1007893. DOI: 10.3389/fcell.2022.1007893
Wilde C, Mitgau J, Suchý T, Schöneberg T, Liebscher I. Translating the force–mechano-sensing GPCRs. Am J Physiol Cell Physiol. 2022;322(6):C1047-60. DOI: 10.1152/ajpcell.00465.2021
Jones DTD, Dates AN, Rawson SD, та ін. Tethered agonist activated ADGRF1 structure and signalling analysis reveal basis for G protein coupling. Nat Commun. 2023;14:2490. DOI: 10.1038/s41467-023-38083-7
Lala T, Hall RA. Adhesion G protein-coupled receptors: structure, signaling, physiology, and pathophysiology. Physiol Rev. 2022;102(4):1587-624. DOI: 10.1152/physrev.00027.2021
The newly found bone switch that could stop osteoporosis. SciTechDaily [Internet]. 2025 [cited 2025 Nov 19]. Available from: https://scitechdaily.com/tag/osteoporosis
Yang Z, Ping YQ, Wang MW, Zhang C, Zhou SH, Xi YT, et al. Identification, structure, and agonist design of an androgen membrane receptor. Cell. 2025;188(6):1589-604.e24. DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.006
Yu W, Chen FC, Xu WN, Ding SL, Chen PB, Yang L, et al. Inhibition of Y1 receptor promotes osteogenesis in bone marrow stromal cells via cAMP/PKA/CREB pathway. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:583105. DOI: 10.3389/ fendo.2020.583105
He L, Zhang Q, You Y, Sun P, Xu Z, Li R, et al. Exogenous activation of the adhesion GPCR ADGRD1/GPR133 protects against bone loss by negatively regulating osteoclastogenesis. Sci Adv. 2025;11(28):eads3829. DOI: 10. 1126/sciadv.ads3829
Sharma S, Findlay GM, Bandukwala HS, Oberdoerffer S, Baust B, Li Z, et al. Dephosphorylation of the nuclear factor of activated T cells (NFAT) transcription factor is regulated by an RNA-protein scaffold complex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(28):11381-6. DOI: 10. 1073/pnas.1019711108
Method for activating adhesion G protein coupled receptor 133 (GPR133/ADGRD1) [patent]. CN118146176B, China; submission 08 Mar 2024; publication 15 Nov 2024. Available from: https://patents.google.com/patent/CN118146176B/en
