Роль системи гідроген сульфіду в механізмах нефропротекторної дії метформіну за стрептозотоциніндукованого діабету
DOI:
https://doi.org/10.11603/bmbr.2706-6290.2023.1.13352Ключові слова:
гідроген сульфід, запалення, апоптоз, фіброз, оксидативний стрес, метформін, NaHS, пропаргілгліцин, цукровий діабетАнотація
Резюме. Діабетична нефропатія – поширене мікросудинне ускладнення цукрового діабету (ЦД), яке розвивається приблизно у 40 % хворих на ЦД 2 типу. З метою лікування діабетичного ураження нирок широко використовується «Метформін» – препарат, що контролює рівень глікемії та має доведені нефропротекторні властивості. На сьогодні не досліджено роль системи H2S у механізмах нефропротекторної активності метформіну.
Мета дослідження – оцінити вплив модуляторів обміну H2S на основні механізми нефропротекторної дії метформіну за експериментального цукрового діабету.
Матеріали і методи. Експериментальні дослідження проведено на 75 білих нелінійних щурах-самцях, яких поділили на 5 груп: перша – контроль; друга група – тварини з експериментальним ЦД, який ініціювали одноразовим інтраперитонеальним введенням стрептозотоцину (40 мг/кг маси); третя група – тварини з експериментальним ЦД, які з 3 до 28 доби отримували лікування метформіном (500 мг/кг/добу, інтрагастрально); четверта – щури з ЦД, яким метформін вводили разом з NaHS (56 мкмоль/кг/добу, інтрагастрально); п’ята група – тварини з ЦД, яким метформін вводили разом з пропаргілгліцином (ППГ, 442 мкмоль/кг/добу, інтрагастрально). У периферійній крові визначали вміст глюкози, а в супернатанті гомогенату нирок оцінювали рівень H2S, галектину-3, каспази-3, IL-1β, малонового діальдегіду (МДА), карбонільних груп протеїнів (КГП), активності НАДФН-оксидази та супероксиддисмутази (СОД).
Результати. Встановлено, що застосування метформіну за експериментально ЦД виявляло антиоксидантну (рівень МДА та КГП зменшувався на 24,7–27,4 %, p˂0,001), протизапальну (рівень IL-1β знижувався на 25,3 %, p˂0,001), антиапоптотичну (рівень каспази-3 зменшувався на 36,1 %, p˂0,001) та антифіброгенну (рівень галектину знижувався на 48,4 %, p˂0,001) дії у нирках, що асоціювалось зі збільшенням (на 27,9 %, p˂0,001) рівня H2S (│rs│= 0,59–0,75, p˂0,01). Використання модуляторів обміну H2S модифікувало нефропротекторні властивості метформіну за ЦД. Введення донора гідроген сульфіду NaHS потенціювало захисний вплив метформіну на нирки: рівні галектину-3, каспази-3, IL-1β, МДА та КГП у нирках були вірогідно меншими відповідно на 18–37 % (p˂0,001), ніж у тварин, які отримували лише метформін. Разом з тим, використання інгібітора синтезу гідроген сульфіду ППГ вірогідно зменшувало ренопротективну активність метформіну.
Висновки. Проведенні дослідження засвідчили вагому роль системи H2S у реалізації протизапальної, антифіброгенної, антиапоптотичної та антиоксидантної дій метформіну в нирках за ЦД. Поряд з цим, отримані результати патогенетично обґрунтовують доцільність використання донорів H2S для потенціювання нефропротекторних властивостей метформіну.
Посилання
Maggiore U, Budde K, Heemann U, Hilbrands L, Oberbauer R, Oniscu GC. … Abramowicz D. Long-term risks of kidney living donation: review and position paper by the ERA-EDTA DESCARTES working group. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(2): 216-23. DOI: 10.1093/ndt/gfw429.
Bonner R, Albajrami O, Hudspeth J, Upadhyay A. Diabetic kidney disease. Prim Care. 2020;47(4): 645-59. DOI: 10.1016/j.pop.2020.08.004.
Selby NM, & Taal MW. An updated overview of diabetic nephropathy: Diagnosis, prognosis, treatment goals and latest guidelines. Diabetes Obes Metab. 2020;22: 3-15. DOI: 10.1111/dom.14007.
Beck KF, & Pfeilschifter J. The Pathophysiology of H2S in Renal Glomerular Diseases. Biomolecules. 2022;12(2). DOI: 10.3390/biom12020207.
Feng J, Lu X, Li H, & Wang S. The roles of hydrogen sulfide in renal physiology and disease states. Ren Fail. 2022;44(1): 1289-08. DOI: 10.1080/0886022X.2022.2107936.
Sun HJ, Wu ZY, Cao L, Zhu MY, Liu TT. … Bian JS. Hydrogen sulfide: Recent progression and perspectives for the treatment of diabetic nephropathy. Molecules. 2019;24(15). DOI: 10.3390/molecules24152857.
Kawanami D, Takashi Y, & Tanabe M. Significance of metformin use in diabetic kidney Disease. Int J Mol Sci. 2020;21(12). DOI: 10.3390/ijms21124239.
Dawood AF, Maarouf A, Alzamil NM, Momenah MA, Shati AA, Bayoumy NM. … Al-Ani B. Metformin is associated with the inhibition of renal artery AT1R/ET-1/iNOS axis in a rat model of diabetic nephropathy with suppression of inflammation and oxidative stress and kidney injury. Biomedicines. 2022;10(7). DOI: 10.3390/biomedicines10071644.
Li L, Xiao T, Li F, Li Y, Zeng O … Yang J. Hydrogen sulfide reduced renal tissue fibrosis by regulating autophagy in diabetic rats. Mol Med Rep. 2017;16(2): 1715-22. DOI: 10.3892/mmr.2017.6813. Epub 2017 Jun 20.
Maheshwari RA, Balaraman R, Sen AK, & Seth AK. Effect of coenzyme Q10 alone and its combination with metformin on streptozotocin-nicotinamide-induced diabetic nephropathy in rats. Indian J Pharmacol. 2014;46(6):627-32. DOI: 10.4103/0253-7613.144924.
Hashmi SF, Rathore HA, Sattar MA, Johns EJ, Gan CY, Chia TY, & Ahmad A. Hydrogen sulphide treatment prevents renal ischemia-reperfusion injury by inhibiting the expression of ICAM-1 and NF-kB concentration in normotensive and hypertensive rats. Biomolecules. 2021; 11(10). DOI: 10.3390/biom11101549.
Wiliński B, Wiliński J, Somogyi E, Piotrowska J & Góralska M. Amlodipine affects endogenous hydrogen sulfide tissue concentrations in different mouse organs. Folia Med Cracov. 2011;51(1-4):29-35.
Mihara M, & Uchiyama M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test. Anal Biochem. 1978;86(1): 271-8.
DOI: 10.1016/0003-2697(78)90342-1.
Shevchuk SV, Pentiuk OO, Musin RA, Zaichko NV. Method for assaying carbonyl substances in blood serum proteins (Patents of Ukraine for utility models No. 58110 A). 2003; State intellectual property service of Ukraine. URL: https://base.uipv.org/searchINV/search.php?action=viewdetails&IdClaim=75674. [in Ukrainian].
Baylyak MM, Semchyshyn HM, Lushchak VI. Role of catalase and superoxide dismutase in the yeast saccharomyces cerevisiae response to hydrogen peroxide in exponential phase. Ukrainian Biochemical Journal. 2006;78(2): 79-85 [in Ukrainian].
Fukui T, Ishizaka N, Rajagopalan S, Laursen JB, Capers Q 4th … Griendling KK. p22phox mRNA expression and NADPH oxidase activity are increased in aortas from hypertensive rats. Circ Res. 1997;80(1): 45-51. DOI: 10.1161/01.res.80.1.45.
Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, & Randall RJ. Protein measurement with the Folin phenol reagent. The Journal of biological chemistry. 1951;193(1): 265-75. URL: https://www.jbc.org/article/S0021-9258(19)52451-6/pdf.
Song A, Zhang C, & Meng X. Mechanism and application of metformin in kidney diseases: An update. Biomed Pharmacother. 2021. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111454.
Zhou Y, Ma XY, Han JY, Yang M, Lv C, Shao Y … Wang QY. Metformin regulates inflammation and fibrosis in diabetic kidney disease through TNC/TLR4/NF-κB/miR-155-5p inflammatory loop. World J Diabetes. 2021;12(1): 19-46. DOI: 10.4239/wjd.v12.i1.19.
Hussain Lodhi A, Ahmad FU, Furwa K, & Madni A. Role of Oxidative Stress and Reduced Endogenous Hydrogen Sulfide in Diabetic Nephropathy. Drug Des Devel. 2021;15: 1031-43. DOI: 10.2147/DDDT.S291591.
Zhang H, Zhao H, & Guo N. Protective effect of hydrogen sulfide on the kidney (Review). Mol Med Rep. 2021;24(4). DOI: 10.3892/mmr.2021.12335.
Lee HJ, Lee DY, Mariappan MM, Feliers D, Ghosh-Choudhury G, Abboud HE … Kasinath BS. Hydrogen sulfide inhibits high glucose-induced NADPH oxidase 4 expression and matrix increase by recruiting inducible nitric oxide synthase in kidney proximal tubular epithelial cells. J Biol Chem. 2017;292(14): 5665-75. DOI: 10.1074/jbc.M116.766758.
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2023 Вісник медичних і біологічних досліджень
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
