ФРИГОПРОТЕКТОРНІ ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ 5,7-ДІАЦИЛ-3-H(АЛКІЛ)-6-АРИЛ-5Н-[1,2,4]ТРІАЗОЛО[3,4-B][1,3,4]ТІАДІАЗИНУ В ЕКСПЕРИМЕНТІ
DOI:
https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2024.i3.14912Ключові слова:
холодова травма, експеримент, похідні 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину, температура тіла, система гемостазу, маркери запаленняАнотація
Вступ. Значна поширеність холодових уражень, недостатня ефективність запобігання та лікування гострої холодової травми зумовлюють актуальність пошуку нових фригопротекторів, з-поміж яких значну роль відіграють протизапальні засоби. За попередніми даними, високу протизапальну активність проявляють представники нового класу сполук – похідних 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину, що може бути предиктором фригопротекторної активності.
Мета дослідження – виконати скринінг низки найактивніших сполук на фригопротекторні властивості на моделі гострого загального охолодження (ГЗО) та поглиблено дослідити сполуку-лідера за критеріями впливу на температуру тіла, стан системи гемостазу, низку показників запального каскаду та NO-синтазу.
Методи дослідження. Експерименти виконано на білих нелінійних мишах та щурах-самцях. Для скринінгу на фригопротекторну активність на мишах взято три похідні 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину (лабораторні шифри: IFT-180, IFT-247, IFT-251). Сполуки в дозі 25 мг/кг та препарат порівняння диклофенак натрію (14 мг/кг) вводили внутрішньошлунково за 60 хв до холодової експозиції тварин при -18 °С. Визначали час життя мишей. У поглибленому дослідженні на моделі ГЗО (експозиція 2 год при -18 °С) з’ясовували вплив сполуки-лідера (IFT-247) в дозі 18 мг/кг та препарату порівняння диклофенаку натрію (7 мг/кг) на ректальну температуру щурів. У найгостріший період холодової травми визначали вплив зазначеної сполуки на показники системи гемостазу. В печінці визначали вміст низки маркерів запалення з використанням видоспецифічних наборів.
Результати й обговорення. За результатами скринінгу трьох похідних 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину, фригопротекторна активність не є загальною ознакою сполук цього ряду. Досліджено, що потужні фригопротекторні властивості на рівні препарату порівняння диклофенаку натрію проявляє лише сполука IFT-247, яка статистично значуще збільшує час життя мишей із моделлю ГЗО на рівні диклофенаку натрію. У щурів сполука IFT-247 зменшує ступінь гіпотермії за двогодинної експозиції при -18 °С (15 мг/кг), не поступаючись референс-препарату. В н D-. IFT-247 4, ; IL1- TNF- айгостріший період холодової травми в щурів досліджувана сполука запобігає розвитку ДВЗ-синдрому і тромбозу, знижуючи вміст D-димеру та фібриногену в сироватці крові й нормалізуючи підвищений тромбіновий час на рівні диклофенаку натрію. Сполука IFT-247 при ГЗО пригнічує розвиток системної запальної реакції: попереджує збільшення вмісту лейкотриєну В4 і тотальних лейкотриєнів, поступаючись за цією властивістю диклофенаку; подібно до референс-препарату значно зменшує до субнормального рівня вміст IL1-β та до нормального – TNF-α без впливу на IL-6 і на зменшений вміст протизапальних цитокінів – IL-4 й IL-10, нормалізує збільшене співвідношення про- та протизапальних цитокінів.
Висновки. Встановлено, що (1-(5-ацетил-3-метил-6-феніл-5H-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)-етанон) проявляє властивості перспективного фригопротектора, що потребує подальшого дослідження.
Посилання
Nagarajan, S. (2015). Update: Cold weather injuries, active and reserve components U.S. Armed Forces, July 2010-June 2015. MSMR, 22(10), 7–12. Retrieved from https://health.mil/News/Articles/2023/11/01/Cold-Weather-Injuries.
Stjernbrandt, A., Björ, B., Andersson, M., Burström, L., Liljelind, I., Nilsson, T., Lundström, R., Wahlström, J. (2017). Neurovascular hand symptoms in relation to cold exposure in northern Sweden: a population-based study. International archives of occupational and environmental health, 90(7), 587–595. DOI: 10.1007/s00420-017-1221-3.
Shakirov, B.M. (2020). Frostbite injuries and our experience treatment in the Samarkand area Uzbekistan. International journal of burns and trauma, 10(4), 156–161. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7486564/
QuickStats: Death Rates Attributed to Excessive Cold or Hypothermia Among Persons Aged ≥15 Years, by Urban-Rural Status and Age Group. National Vital Statistics System, United States, 2019. (2021). Morbidity and Mortality Weekly Report, 70(7), 258–262. DOI: 10.15585/mmwr.mm7007a6.
Cold Weather Injuries, Active and Reserve Components, U.S. Armed Forces, July 2014 – June 2019. (2019). Medical Surveillance Monthly Report, 26(11), 17-27. Retrieved from https://www.health.mil/News/Articles/2019/11/01/Cold-Weather-Injuries
Fudge, J. (2016). Exercise in the Cold: Preventing and Managing Hypothermia and Frostbite Injury. Sports Health, 8(2), 133–139. DOI: 10.1177/1941738116630542
Kravets, O., Yekhalov, V., Sedinkin, V. (2022). Optimized life support in accidental general hypotermia (scientific and literature review). Emergency medicine, 18(1), 12–20 [in Ukrainian]. DOI: 10.22141/2224-0586.18.1.2022.1453.
How to avoid hypothermia: a reminder of the basic rules of behavior in the cold. (2019). [in Ukrainian]. Retrieved from https://moz.gov.ua/article/news/jak-uniknuti-pereoholodzhennja-nagaduemo-osnovni-pravila-povedinki-u-holod
Gross, E.A., Moore, J.C. (2012). Using thrombolytics in frostbite injury. Journal of emergencies, trauma, and shock, 5(3), 267–271 DOI: 10.4103/0974-2700.99709
Kapelka, I. G., Shtrygol’ S.Yu. (2019). The comparative research of frigoprotective properties of nonsteroidal anti-inflammatory drugs оn the model of acute general cooling. Pharmacology and Drug Toxicology, 13(5), 338–343 [in Ukrainian]. DOI: 10.33250/ 13.05.338.
Kapelka, I.G., Shtrygol’, S.Yu., Lesyk, R.B., Lozynskyi, A.V., Khomyak, S.V., Novikov V.P. (2020). The comparative research of arachidonic acid cascade inhibitors for frigoprotective activity. Pharmacology and Drug Toxicology, 14(2), 122–128. [in Ukrainian]. DOI: 10.33250/14.02.122
Kapelka, I.G., Shtrygol’, S.Yu., Koiro, O.O., Merzlikin, S.I., Kudina, O.V., Yudkevich T.K. (2021). Effect of arachidonic acid cascade inhibitors on body temperature and cognitive functions in rats in the Morris water maze after acute cold injury. Pharmazie, 76(7), 313–316. DOI: 10.1691/ph.2021.1571
Shtrygol’, S., Koiro, O., Kudina, O., Tovchiga, O., Yudkevych, T., Oklei, D. (2022). The influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs with different mechanisms of action on the course of stress reaction, the functional state of kidneys, liver, and heart on the model of acute general cooling. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 36(2). 46–55. DOI: 10.15587/2519-4852. 2022.255797
Shtrygol’, S., Koiro, O., Kudina, O., Yudkevych, T., Gorbach, T. (2022). Comparative analysis of the effect of diclofenac sodium and etoricoxib on energy metabolism in rat liver in the acute general cooling model. Med. perspekt. 27(4), 51–57. DOI: 10.26641/2307-0404.2022. 4.271171
Shtrygol, S., Tovchiga, O., Kudina, O., Koiro, O., Yudkevich, T., Gorbach, T. (2022). The effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs with different mechanisms of action on the body temperature and cyclooxygenase pathway of the arachidonic acid cascade on the model of acute general cooling (air hypothermia) in rats. Čes. slov. Farm., 71(5), 214–222. DOI: 10.5817/CSF2022-5-214
Shtrygol’, S., Taran, A., Yudkevych, T., Lytkin, D., Lebedinets, I., Chuykova, P., Koiro, O. (2023). Effects of non-steroidal anti-inflammatory agents on systemic hemostasis during the most acute period of cold injury in rats. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 46(6), 25–30. DOI: 10.15587/2519-4852.2023.294311
Yadlovskyi, O.Ye., Koval, А.Ya., Seredynska, N.M., Bukhtiarova, T.A., Bershova, T.A., Demchenko D.A., Bobkova, L.S., Demchenko A. M. (2015). Analgesic and anti-inflammatory activity of 5,7-diacyl-3-H(alkіl)-6-aryl-5H-[1,2,4]triazol[3,4-b][1,3,4]tіadiazin derivaties. Medical and Clinical Chemistry, 17(2), 33–38. [in Ukrainian]. DOI: 10.11603/mcch.2410-681X.2015.v17.i2.4866
Yadlovskyi, O.Y., Koval’, А.Ya., Bukhtiarova, T.A., Khomenko, V.S., Omelianenko, Z.P., Bobkova, L.S., Demchenko, D.A., Demchenko, A.M. (2015). Search of new analgesic and anti-inflammatory substances among 5,7-diacyl-3-h(alkіl)-6-aryl-5H-[1,2,4]triazol[3,4-b][1,3,4]tіadiazin derivatives. Acta Medical Leopolensia, 21(4), 59-63. [in Ukrainian]. DOI: 10.11603/mcch.2410-681X. 2015.v17.i2.4866
Koval A., Lozynskyi, A., Shtrygol’, S., Lesyk R. (2022). An overview on 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as potential anesthesic and anti-inflammatory agents. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 36(2), 10–17. DOI: 10.15587/2519-4852.2022.255276
Koval, A., Shtrygol’, S. (2023). 1-(5-acetyl-3-methyl-6-phenyl-5h-[1,2,4]triazolo [3,4-b][1,3,4]thiadiazin-7-yl)-ethanone: dose-dependence of analgesic effect, lack of opioidergic mechanism of action, effect on behavioral reactions and acute toxicity. Acta Medica Leopoliensia, 29(3-4), 192-203. [in Ukrainian]. DOI: 10.25040/aml2023.3-4.192
Voloshchuk, N.I., Yuhimchuk A.V. (2023). Sex peculiarities of survival of animals with acute cold injury and correction with glucosamine hydrochloride. Pharmacology and Drug Toxicology, 17(4), 248–254. [in Ukrainian]. DOI: 10.33250/17.04.248.
Bondarev, Ye.V., Shtrygol’, S.Yu., Drogovoz, S.M., Shchokina, K.G. (2018). Cold injury: preclinical study of drugs with frigoprotective properties: Guidelines. [in Ukrainian]. Kharkiv: NFU, 35.
Shtrygol’, S., Taran, A., Yudkevich T. (2023). Effects of non-steroidal anti-inflammatory agents on systemic hemostasis during the most acute period of cold injury in rats. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 46(6), 25–30. DOI: 10.15587/2519-4852.2023.294311
Kovalenko, V.M., Stefanov, O.V., Maksimov, Yu.M., Trachtenberg I.M. (2001). Experimental study of the toxic effect of potential medicinal products. In Preclinical studies of medicinal products: Guidelines. Edited by Stefanov, O.V. [in Ukrainian]. Kyiv: Avicena, 74-97.
Adelborg, K., Larsen, J.B., Hvas, A.-M. (2021) Disseminated intravascular coagulation: epidemiology, biomarkers, and management. British Journal of Haematology, 192, 803-818. DOI: 10.1111/bjh.17172
Yukhimchuk, A.V., Voloshchuk, N.I., Shtrygol’, S.Yu. (2023). The effect of glucosamine on the blood coagulation system in male and female rats with acute cold injury. In Clinical pharmacology today: ways of maximum assistance to the medical specialty: Proceedings of the XII Ukrainian scientific-and-practical; conference with participants of foreign specialists in clinical pharmacology. Vinnitsia, November, 9-10, 2023, 170-172 [in Ukrainian].
Bondarev, Ye.V. (2020). Experimental substantiation of optimization of cold injury prevention and treatment with the preparations targeting metabolism and inflammation. Thesis for a Doctor of Pharmaceutical Sciences Degree. National Pharmaceutical University of the Ministry of Healthcare of Ukraine, Kharkiv, 431 [in Ukrainian].
Jin Hong-Xu, Teng Yue, Dai Jing, Zhao Xiao-Dong (2021). Expert consensus on the prevention, diagnosis and treatment of cold injury in China. Military Medical Research, 8, 6. DOI: 10.1186/s40779-020-00295-z
Rathjen, N.A., Shahbodaghi, S.D., Brown J.A. (2019). Hypothermia and Cold Weather Injuries. American Family Physician, 100 (11), 680-686. Retrieved from: https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2019/1201/p680.html
Mohr, J.P. (ed.) (2004). Stroke Pathophysiology, diagnosis, and management. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 2004. 1591. DOI: 10.1016/B0-443-06600-0/X5001-9
Yuhimchuk, A.V., Voloshchuk, N.I., Shtrygol’, S. Yu., Nefodov, O.O., Piliponova, V.V., Oliinyk,Yu.M., Tepla, A.M., Nefodova, O.O. (2023). Vascular mechanisms in the formation of gender differences in the protective effect of glucosamine in experimental cold injury. World of Medicine and Biology, 86(4), 243–247. DOI: 10.26724/2079-8334-2023-4-86-243-247
Kapelka, I.G.,. Strygol’, S.Yu. (2020). The characteristics of the anti-inflammatory action of sodium diclofenac in cold and normal environment. News of Pharmacy, 100(2), 106–112. [in Ukrainian]. DOI: 10.24959/nphj.20.37
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2024 Медична та клінічна хімія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
