ПРОСТАГЛАНДИНОВИЙ І БРАДИКІНІНОВИЙ МЕХАНІЗМИ АНАЛЬГЕТИЧНОЇ ТА ПРОТИЗАПАЛЬНОЇ ДІЇ ПРОПОКСАЗЕПАМУ: ДАНІ МОЛЕКУЛЯРНОГО ДОКІНГУ

В. Б. Ларіонов; А. С. Акішева; М. Я. Головенко; О. А. Макаренко; І. Ю. Борисюк

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2022.i1.13033

Автор(и)

В. Б. Ларіонов ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ІМЕНІ О. В. БОГАТСЬКОГО НАН УКРАЇНИ, ОДЕСА
А. С. Акішева ОДЕСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. І. МЕЧНИКОВА
М. Я. Головенко ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ІМЕНІ О. В. БОГАТСЬКОГО НАН УКРАЇНИ, ОДЕСА
О. А. Макаренко ОДЕСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ І. І. МЕЧНИКОВА
І. Ю. Борисюк ОДЕСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2022.i1.13033

Ключові слова:

циклооксигенази, брадикінін, молекулярний докінг, пропоксазепам, анальгетична, протизапальна дія

Анотація

Вступ. Простагландини і брадикінін є важливими сполуками, що беруть участь у виникненні та передачі відчуття болю. Інноваційний препарат “Пропоксазепам”, який створили працівники Фізико-хімічного інституту імені О. В. Богатського НАН України і ТДВ “ІНТЕРХІМ”, має оригінальний фармакодинамічний профіль, оскільки він одночасно гальмує гострий та хронічний біль і проявляє протизапальну та протисудомну дію.

Мета дослідження – дослідити можливість взаємодії пропоксазепаму з циклооксигеназою-1 і циклооксигеназою-2 та рецептором брадикініну на підставі результатів молекулярного докінгу.

Методи дослідження. Процедуру молекулярного докінгу проведено з використанням програми iGEMDOCK v2.1, структури сполук оптимізовано за величиною внутрішньої енергії (Avogadro (v 1.2.0)) та представлено у форматі *.pdb.

Результати й обговорення. Розраховано величини вільної енергії взаємодії пропоксазепаму та деяких референтних сполук з макромолекулами циклооксигенази-1 і циклооксигенази-2 та брадикініну, визначено амінокислотні залишки, що беруть участь у цих процесах. Встановлено, що енергія взаємодії пропоксазепаму із циклооксигеназою-1 і циклооксигеназою-2 нижча, ніж для інших референтних сполук. Середня енергія зв’язків із циклооксигеназою-1, порівняно з референтними сполуками (ацетилсаліцилат, кеторолак, диклофенак, целекоксиб), найменша для пропоксазепаму.

Висновки. На підставі отриманих даних молекулярного докінгу доведено, що пропоксазепам недостатньо взаємодіє з ключовим ензимом синтезу простагландинів – циклооксигеназою-1 (утворюються переважно слабкі вандерваальсові зв’язки, а виявлені місця взаємодії є неспецифічними). Взаємодія із циклооксигеназою-2 може бути малоефективною, оскільки місця зв’язування локалізовані близько від активного центру та залучають амінокислотні залишки однакового домену. Імовірним є антагонізм при взаємодії з брадикініновим рецептором 1 типу, що підтверджується однаковими місцями зв’язування з ендогенним лігандом – брадикініном та високим значенням середньої енергії зв’язку.

Посилання

Garavito, R.M., & DeWitt, D.L. (1999). The cyclooxygenase isoforms: structural insights into the conversion of arachidonic acid to prostaglandins. Biochim. Biophys. Acta, 1441 (2-3), 278-287.

Dray, A., & Perkins M. (1993) Bradykinin and inflammatory pain. Trends Neurosci. (3), 99-104.

Pethő, G., Derow, A., & Reeh, P.W. (2001). Bradykinin-induced nociceptor sensitization to heat is mediated by cyclooxygenase products in isolated rat skin. Eur. J. Neurosci., 14, 210-218.

Hopovenko, M.Ya. (2021). Propoxazepam – an innovative analgesic that inhibits acute and chronic pain and has a polymodal mechanism of action. Bulletin if the Nat. Acad of Sciences of Ukraine, 4, 76-90 [in Ukrainian].

Golovenko, M., Reder, A., Andronati, S., & Larionov, V. (2019). Evidence for the involvement of the GABA-ergic pathway in the anticonvulsant and antinociception activity of Propoxazepam in mice and rats. J. Pre-Clin. Clin. Res., 13 (3), 99-105.

Voloshchuk, N.I., Reder, A.S., & Holovenko, M.Ya. (2017). Pharmacological analysis of neurochemical antinociceptive mechanisms of action of propoxazepam. Pharmacology and Physician. Toxicology, 1, 3-11 [in Ukrainian].

Yang, J.-M., & Chen, C.-C. (2004). GEMDOCK: A generic evolutionary method for molecular docking. Proteins: Structure, Function and Bioinformatics, 55, 288-304.

Yang, J.-M., Chen, Y.-F., Shen, T.-W., Kristal, B.S., Hsu, D.F. (2005). Consensus scoring criteria for improving enrichment in virtual screening. J. Chem. Inf. Model., 45 (4), 1134-1146.

Tao, A., Huang, Y., Shinohara, Y., Caylor, M.L., Pashikanti, S., & Xu, D. (2019). ezCADD: A rapid 2D/3D visualization-enabled web modeling environment for democratizing computer-aided drug design. Journal of Chemical Information and Modeling, 59 (1), 18-24.

http://dxulab.pharmacy.isu.edu/curry/ezCADD/main.html

Kuduk, S.D., & Bock, M.G. (2008). Bradykinin B1 receptor antagonists as novel analgesics: a retrospective of selected medicinal chemistry developments. Curr. Top Med. Chem., 8 (16), 1420-1430.

Golovenko, N.Ya., Voloshchuk, N.I., Andronati, S.A., Taran, I.V., Reder, А.S., Pashynska, О.S., & Larionov, V.B. (2018). Antinociception induced by a novel benzodiazepine receptor agonist and bradykinin receptor antagonist in rodent acute and chronic pain models. Europenian Journal of Biomedical and Biopharmaceutical Sciences, 5, 12, 79-88.

Voloshchuk, N.І., Тaran, І.V., Reder, А.S., & Golovenko, M.Ya. (2018). Experimental study of ulcerogenic action of propoxazepam. Reports of Vinnytsia National Medical University, 22, 6-9.

Regoli, D., Nsa Allogho, S., Rizzi, A., & Gobeil F.J. (1998). Bradykinin receptors and their antagonists. Eur. J. Pharmacol., 348 (1), 1-10.

Virych, P.A., Shelyuk, O.V., Kabanova, T.A., Khalimova, O.I., Martynyuk, V.S., Pavlovsky, V.I., & Andronati, S.A. (2017). Effect of 3-arylamino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine-2-ones on the bradykinin-induced smooth muscle contraction. Regulatory Mechanisms in Biosystems., 8 (1), 30-35.