ТОКСИКО-ФАРМАКОМЕТРИЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ НОВОГО ПОТЕНЦІЙНОГО АНТИГІПОКСАНТА НА ОСНОВІ ЦИТРАТОГЕРМАНАТНОГО КОМПЛЕКСУ З БЕНЗОТРИАЗОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ
DOI:
https://doi.org/10.11603/1811-2471.2026.v.i2.15713Ключові слова:
гіпоксія замкнутого простору, протигіпоксична дія, потенційний антигіпоксант, гостра токсичність, фармакометрія, цитратогерманатний комплекс, біс(експоненціальна) модель, доза – ефектАнотація
Резюме. Останні роки характеризуються зростанням екстремальних ситуацій – природних, техногенних, воєнних, що призводять до розвитку у потерпілих гіпоксичних станів різної тяжкості. Унікальні біологічно активні речовини серед координаційних сполук германію на основі лігандів природного походження відкривають перспективи для пошуку та розробки нових безпечних та ефективних препаратів з антигіпоксичною дією. З огляду на це, координаційна сполука германію на основі лимонної кислоти з бензотриазольним фрагментом (Малук-6) була у фокусі нашої уваги.
Мета роботи – провести комплексні токсико-фармакометричні дослідження потенційного антигіпоксанта на моделі гіпоксії, що виникає у замкнутому просторі (ГЗП).
Матеріал і методи. В роботі досліджували сполуку Малук-6. Визначення гострої токсичності проводили за методом Прозоровського. Гостру гіпоксію у поєднанні з гіперкапнією (ГЗП) моделювали шляхом розміщення тварин в ізольовані скляні гермокамери. Досліджувану сполуку (Малук-6) та референтний препарат (етилметилгідроксипіридину сукцинат) вводили тваринам (миші, доза 100 мг/кг , внутрішньочеревно) з профілактичною метою. Протигіпоксичну ефективність визначали за перебігом клінічних проявів, терміном життя в гермокамері (Т), коефіцієнтом протигіпоксичного захисту (Кз), відносним показником збільшення часу життя тварин (П). При розробці режиму дозування тваринам вводили водний розчин Малук-6 внутрішньочеревно одноразово за 20 хвилин до початку моделювання ГЗП у різних дозах (від 100 до 700 мг/кг ). Оптимальні параметри дозового режиму обчислювали за визначеною математичною моделлю.
Результати. Показано, що середньосмертельна доза (ЛД50) Малук-6 за умов внутрішньочеревного введення в дозах 316–1000 мг/кг складає 708 (620÷800) мг/кг (4 клас небезпеки). Доведена наявність клініко-експериментальних переваг протигіпоксичних властивостей сполуки Малук-6 відносно показників референтної та контрольної груп (за параметрами Т, Кз, П). Згідно із залежністю між ефектом (тривалість життя в гермооб’ємі, ефективність) Малук-6 та його дозою за допомогою математичних моделей (біс(експоненціальної) та поліномних) визначено оптимальні параметри режиму дозування: дозу, що відповідає 50-відсотковій та максимальній ефективності, та дозу за напівмаксимального ефекту.
Висновки. В експериментах на мишах за умов моделювання ГЗП доведено наявність у Малук-6 високого протигіпоксичного потенціалу, який достовірно перевищує такий у референтного засобу етилметилгідроксипіридину сукцинату за всіма вивченими показниками. З’ясовано, що результати, отримані за біс(експоненціальною) моделлю, узгоджені з даними експериментальної кривої «доза – ефект».
Посилання
Patent na vynakhid № 127322 Ukrayina, zayavl. 17.02.2021; opubl. 19.07.2023. Sposib oderzhannya novoyi koordynatsiynoyi spoluky niatsyiniyu dihidrokso-μ-bis(hlyukonato)dyhermanato(IV) tryhidratu [Method for preparing a new coordination compound niacin dihydroxo-μ-bis(gluconate)digermanate(IV) trihydrate] / Lukianchuk VD, Seyfullina IY, Bukhtiarova TA, Martsynko OE, Kozyr VA, Chebanenko OA. – Byul. No. 29. Ukrainian.
Lukianchuk VD, Seyfullina IY, Yadlovskyi ОE, Martsynko OE Porivnyalnyy analiz “struktura – toksychnist” sered upershe syntezovanykh bimetalevykh dihidrokso-μ-bis(hlyukonato)dyhermanativ(IV) [Comparative analysis “structure – toxicity” relationship among the first synthesized bimetallic dihydroxo-μ-bis(gluconate) digermanates(IV)]. Farmakolohya ta likarska toksykolohya. 2024; 18(3):191-97. DOI:10.33250/18.03.191. Ukrainian. DOI: https://doi.org/10.33250/18.03.191
Litvinenko DF, Kozir VA, Martsynko OE, Poshuk potentsiynykh antyhipoksantiv sered oryhinalnykh heterometalichnykh kompleksiv ta 3d-metaliv na osnovi lymonnoyi ta vynnoyi kyslot na modeli hostroyi hipoksiy i zhiperkapniyeyu [Search for potential antihypoxants among original heterometallic complexes of germanium and 3d-metals based on citric and tartaric acids in a model of acute hypoxia with hypercapnia]. Farmakolohya ta likarska toksykolohya. 2016; 6(51): 60-5. Ukrainian.
Patent № 157231 Ukrayina; opubl. 19.09. 2024. Sposib oderzhannya supramolekulyarnoy isoliniamidiydihidrokso-μ-bis(hlyukonato)dyhermanatu(IV), shcho proyavleaye protyhipoksychnu actyvnist [Method for obtaining supramolecular salt of niamidedihydroxo-bis(gluconato)digermanate(IV), exhibiting antihypoxicactivity] / Lukianchuk VD, Seyfullina IY, Martsynko OE, Yadlovsky ОE, Finik OA. - Byul. No. 38. Ukrainian.
Doklinichni doslidzhennya likarskykh zasobiv (Metodychni recomendatsiyi) [Preclinical studies of medicinal products. (Methodological recommendations)]. / za red. OV. Stefanova. Kyiv: Avitsena; 2001. 567 p. Ukrainian.
Lowing RK. Differences in the interpretation of the GLP requirements by OECD monitoring authorities: the point of view from the pharmaceutical. Ann. Ist. Super. Sanitа. 2008; 4 (44): 395-402.
Prozorovskiy VB. Tablichnyy ekspress – metod opredeleniya srednikh effektivnykh mer vozdeystviya na biologicheskiye ob’ekty [Tabular express method for determining average effective measures of influence on biological objects]. Toxicological Bulletin. 1998. 1: 28-32. Russian.
Sidorov KK. O klassifikatsii toksishcheskikh yadov pri parenteral’nykh sposobakh vvedeniya [On the classification of toxic poisons for parenteral administration]. Toksikologiya novykh prom. khim. veshchestv. 1973;13:47–60. Russian.
Lukianchuk VD, Shebaldova KO, Kravets DS, Bobkova LS Doslidzhennya farmakometrychnykh pokaznykiv rezhymu dozuvannya antyhipoksanta VITAHERM-3 [Study of pharmacometric indicatorsof the dosage regimen of the antihypoxant vitagerm-3]. Farmakolohya ta likars’ka toksykolohya. 2013;4-5 (7): 66-69. Ukrainian.
Litvinenko DF. Poshuk potentsiynoho antyhipoksanta sered novykh koordynatsiynikhs poluk hermaniyu ta doslidshennya hermaniyu ta doslidzhennya yoho farmakinetyky [Search for a potential antihypoxant among new coordination compounds of germanium and study of its pharmacinetics]. Avtoreferat dys. …kand. med. nauk. [Farmacolohia]. Kyiv. 2020. 23 p. Ukrainian.
Lukianchuk VD, Bobkova LS, Yadlovsky ОE, Martsynko OE Farmakometrychni doslidzennya novoho potentsiynoho antyhipoksanta na osnovi hlyukonatohermanatnoho kompleksu tsynku. [Pharmacometric studies of a new potential antihypoxant based on zinc gluconate germanate complex]. Farmakolohya ta likars’ka toksykolohya. 2025; 19 (2): 136-46. DOI:10.33250/19.02.136. Ukrainian. DOI: https://doi.org/10.33250/19.02.136
Lukianchuk VD, Savchenkova LV, Nemyatykh OD, Radionov VM Poshuk ta eksperymentalne vyvchennya potentsiynykh protyhipoksychnykh zasobiv. Metodychni recomendatsiyi. [Search and experimental study of potential antihypoxic agents. Methodological recommendations]. Kyiv: DFTS MOZ Ukrayiny; 2002. 27 p. Ukrainian.
Lychkovs’kyy EI, Sverdan PL Teoriya naukovykh doslidzhen, u farmatsiyii medytsyni. [Theory of scientific research in pharmacy and medicine]. Znannya; 2012. 476 p. Ukrainian.
Yehudina ED Vazhlyvist spivvidnoshennya “doza - efekt” pry zastosuvanni NPZP. [The importance of the doze – effect relationship in the use of NSAIDs. Neuro NEWS Journal. 2025;2(157):16-19]. Ukrainian.
Karpachev VV. Dozy i fazy deystviya lekarstvennykh preparatov / Fundamental’nyye osnovy gomeopatichesoy farmacoterapii. [Doses and phases of action of drugs / Fundamental principles of homeopathic pharmacotherapy]. Kyiv: Chetverta Khvilya; 2005. 296 p. Russian.
Schlicker S, Austin D, Boelkins M. Exponential and Logarithmic Function. Active calculation multivariable. 2025. Online: https://activecalculus.org.
Inigo M. et al. Modeling with exponential Functions. Pilot Project. Mathematics libre texts. https://surl.li/ppwlrx.
