ВПЛИВ ДОНОРІВ ГІДРОГЕНУ СУЛЬФІДУ НА НІТРОЗО-ОКСИДАТИВНІ ПРОЦЕСИ В ТОНКІЙ КИШЦІ ЩУРІВ ПРИ МЕТОТРЕКСАТІНДУКОВАНІЙ ЕНТЕРОПАТІЇ
DOI:
https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2018.v0.i3.9565Ключові слова:
ентеропатія, гідрогену сульфід, синтази оксиду азоту, оксидативний стресАнотація
Вступ. Серед чинників, що призводять до розвитку ентеропатій, важливе місце посідають медикаментозні, зумовлені прийманням низки фармацевтичних препаратів. Зокрема, виражені ентеротоксичні властивості має протипухлинний препарат “Метотрексат”. Потенційними чинниками корекції його токсичного впливу могли б бути донори гідрогену сульфіду (H2S), оскільки біохімічні зміни в тонкій кишці при різних медикаментозних ентеропатіях проявляються зниженням продукування ендогенного H2S, що призводить до втрати його цитопротективних властивостей.
Мета дослідження – порівняти вплив донорів H2S на показники NO-синтазної системи та ступінь оксидативного стресу в тонкій кишці щурів на тлі метотрексатіндукованої ентеропатії.
Методи дослідження. Досліди виконували на щурах, яким на тлі ентеротоксичної дії метотрексату вводили донори Н2S: NaHS у дозах 1 та 10 мг/кг, L-цистеїн у дозі 30 мг/кг. У слизовій оболонці тонкої кишки визначали активність синтаз оксиду азоту, мієлопероксидази, супероксиддисмутази і каталази; концентрацію стабільних метаболітів оксиду азоту та ТБК-активних продуктів; у сироватці крові – концентрацію H2S.
Результати й обговорення. Введення протипухлинного препарату “Метотрексат”, хоч і не спричинювало змін поверхні тонкої кишки, проте призводило до суттєвих біохімічних змін. Зокрема, концентрація оксиду азоту зростала внаслідок активації індуцибельної синтази оксиду азоту (більше ніж у 5 разів, p>0,01), при цьому спостерігали зниження концентрації H2S у сироватці крові. Введення донорів H2S практично повертало ці показники до норми. Метотрексатіндукована ентеропатія зумовлювала підвищення активності мієлопероксидази на 66 % (p≤0,01), що свідчило про формування запального процесу та активацію процесів ліпопероксидації. Введення NaHSне чинило суттєвого впливу на активність мієлопероксидази, проте підвищувало активність супероксиддисмутази, практично повертаючи її до показників норми.
Висновки. Ключовою біохімічною зміною, що призводить до формування ентеропатії при введенні протиракового препарату “Метотрексат”, слугує нітрозо-оксидативний стрес. Донори H2S чинять модулюючий вплив на показники NO-синтазної системи та активність cупероксиддисмутази.
Посилання
Pusztaszeri, M.P., Genta, R.M., & Cryer, B.L. (2007). Drug-induced injury in the gastrointestinal tract: clinical and pathologic considerations. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 4, 442-453.
Sklyarova, Y., Fomenko, I., Lozynska, I., Lozynskyi, A., Lesyk, R., & Sklyarov, A. (2017). Hydrogen sulfide releasing 2-mercaptoacrylic acid-based derivative possesses cytoprotective activity in a small intestine of rats with medication-induced enteropathy. Sci. Pharm, 85(4) E35.
Jahovic, N., Sener, G., Cevik, H., Ersoy, Y., Arbak, S., & Yeğen, B.C. (2004). Amelioration of methotrexate-induced enteritis by melatonin in rats. Cell Biochem. Funct., 22,169-178.
Skliarova, U., Denysenko, N., Ilkiv, I., & Fomenko, I. (2017) Tsytoprotektyvna diia donoriv hidrohenu sulfidu v slyzovii obolontsi tonkoi kyshky za indometatsyn-enteropatii u shchuriv [Cytoprotective action of donors of hydrogen sulfide in the mucous membrane of the small intestine for indomethacin-induced enteropathy in rats]. Eksperymentalna ta klinichna fiziolohiia ta biokhimiia – Experimental and Clinical Physiology and Biochemistry, 77(1), 38-44 [in Ukrainian].
Szabo, C., & Papapetropoulos, A. (2017) International Union of Basic and Clinical Pharmacology. CII: Pharmacological Modulation of H2S Levels: H2S Donors and H2S Biosynthesis Inhibitors. Pharmacol. Rev., 69 (4), 497-564.
Marks, S.L., Cook, A.K., Griffey, S., Kass, P.H., & Rogers, Q.R. (1997). Dietary modulation of methotrexate-induced enteritis in cats. Am. J. Vet. Res., 58 (9), 989-996.
Ravayeva, M.Yu., & Chuyan, E.N. (2011). Izmemenie aktivnosti sistemy oksida azota pod deystviyem nizkointensivnogo izlucheniya [The change in the activity of the nitric oxide synthesis system under the action of low-intensity millimeter radiation]. Uchenye Zapiski Tavricheskogo Natsionalnogo Universiteta im V.I. Vernadskogo. Seriya Biologiya. Khimiya – Scientific Notes of the Tavria National University by V.I. Vernadskyy, 24, 201-210 [in Russian].
Green, L.C., Wagner, D.A., Glogowski, J., Skipper, P.L., Wishnok, J.S., & Tannenbaum, S.R. (1982) Analysis of nitrate, nitrite, and [15N] nitrate in biological fluids. Anal. Biochem., 126 (1),131-138.
Bradley, P.P., Christensen, R.D., & Rothstein, G. (1982). Cellular and extracellular myeloperoxidase in pyrogenic inflammation. Blood, 60 (3), 618-622.
Timirbulatov, R.A., & Seleznev, E.I. (1981) Metod povysheniya intensivnosti svobodnoradikalnogo okisleniya lipidsoderzhashchikh komponentov krovi i ego diagnosticheskoye znacheniye [Method for intensivity increasing free radical oxidation of lipid-containing blood components and its diagnostic value]. Laboratornoye delo – Laboratory Business, 4, 209-117 [in Russian].
Chevari, S., Andyal, T., & Shtrenger, Ya. (1991) Opredeleniye antioksidantnykh parametrov krovi i ikh diagnosticheskoye znachenie v pozhylom vozraste [Determination of antioxidant blood parameters and their diagnostic value in the elderly]. Laboratornoye delo – Laboratory Business, 10, 9-13 [in Russian].
Korolyuk, M., Ivanova, L., Mayorova, I., & Tokorev, W. (1988). Metod opredeleniya aktivnosti katalazy [Method for the determination of catalase activity]. Laboratornoye delo – Laboratory Work, 1, 16-19 [in Russian].
Olkhovskyi, O.S., & Zaichko, N. (2013). Vplyv proparhllitsynu ta natriiu hidrohen sulfidu na vmist H2S- i pokaznyky antyoksydantnoi systemy v miokardi shchuriv riznoho viku [Influence of propargylglycine and sodium hydrogen sulfide on H2S content and indicators of pro-antioxidant system in myocardium of rats of different age]. Medychna khimiia – Medical Chemistry, 15 (4), 10-15 [in Ukrainian].
Gemici, B., & Wallace, J.L. (2015). Anti-inflammatory and cytoprotective properties of hydrogen sulfide. Methods Enzymol., 555, 169-193.
Zanardo, R.C., Brancaleone, V., Distrutti, E., Fiorucci, S., Cirino, G., & Wallace, J.L. (2006). Hydrogen sulfide is an endogenous modulator of leukocyte-mediated inflammation. FASEB J., 20, 12, 2118-2120.
Miyazono, Y., Gao, F., & Horie, T. (2004). Oxidative stress contributes to methotrexate-induced small intestinal toxicity in rats. Scand. J. Gastroenterol., 39 (11), 1119-1127.
Leitão, R.F., Brito, G.A., Oriá, R.B., Braga-Neto, M.B., Bellaguarda, E.A., Silva, J.V., Gomes, A.S. et al. (2011). Role of inducible nitric oxide synthase pathway on methotrexate-induced intestinal mucositis in rodents. BMC Gastroenterol., 11, 90.
Farrugia, G., & Szurszewski, J.H. (2014). Carbon monoxide, hydrogen sulfide, and nitric oxide as signaling molecules in the gastrointestinal tract. Gastroenterology, 147 (2),303-313.
