PHARMACOKINETIC MECHANISMS UNDERLYING DIFFERENCESIN THE BIOLOGICAL ACTIVITY OF POLYMORPHIC FORMSOF ETHYL 4-METHYL-2,2-DIOXO-1H-2λ6,1-BENZOTHIAZINE-3-CARBOXYLATE

N. I. Voloshchuk

doi:10.11603/mcch.2410-681X.2026.i3.16527

Автор(и)

Н. І. Волощук Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова

DOI:

https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2026.i3.16527

Ключові слова:

фармакокінетика; біодоступність; етил-4-метил-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксилат; протизапальна активність; аналгетична активність; абсорбція; поліморфні модифікації; НПЗЗ

Анотація

Вступ. У роботі досліджено взаємозв’язок між кристалічною структурою, фармакокінетичними параметрами та фармакодинамічною активністю поліморфних модифікацій етил-4-метил-2,2-діоксо- 1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксилату. Актуальність дослідження зумовлена необхідністю пошуку нових нестероїдних протизапальних засобів (далі – НПЗЗ) із покращеним профілем ефективності та безпеки, оскільки застосування традиційних НПЗЗ нерідко супроводжується розвитком гастроінтестинальних і серцево-судинних побічних реакцій. Особливий інтерес у цьому аспекті становлять похідні 1H-2λ6,1- бензотіазину, для яких раніше було показано виражену аналгетичну та протизапальну активність. Мета дослідження – встановлення взаємозв’язку між кристалічною структурою, фармакокінетичними параметрами та фармакодинамічною активністю поліморфних модифікацій етил-4-метил-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксилату. Методи дослідження. Об’єктами дослідження були дві поліморфні форми етил-4-метил-2,2-діоксо-1H- 2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксилату: моноклінна форма NI-75 і орторомбічна форма NI-77. Фармакодинамічні дослідження проведено на моделі карагенін-індукованої запальної гіпералгезії та ексудативної реакції в щурів. Фармакокінетичні параметри визначали після одноразового перорального введення сполук мишам у дозі 10 мг/кг із використанням ВЕРХ-МС-аналізу. Розрахунок основних параметрів фармакокінетики здійснювали методом non-compartmental analysis за результатами концентраційно-часових кривих. Результати й обговорення. Встановлено, що поліморфні модифікації тієї самої сполуки суттєво різняться за вираженістю фармакологічної активності. Моноклінна форма NI-75 проявляла значно вищу антиексудативну й аналгетичну активність порівняно з орторомбічною формою NI-77 і перевищувала за ефективністю референс-препарати Мелоксикам і Піроксикам. Фармакокінетичне дослідження показало, що основні відмінності між поліморфними формами локалізуються на стадії абсорбції. Для моноклінної форми були характерні значно вищі значення константи абсорбції, максимальної концентрації у плазмі крові, площі під фармакокінетичною кривою та біодоступності. Водночас параметри елімінації та розподілу для обох поліморфів практично не відрізнялися, що свідчить про однакову поведінку сполуки після її потрапляння в системний кровотік. Показано, що особливості фармакокінетики узгоджуються з даними рентгеноструктурного аналізу. Більш щільна упаковка молекул в орторомбічній формі, імовірно, ускладнює руйнування кристалічної решітки та сповільнює розчинення і абсорбцію речовини. Натомість слабші міжмолекулярні взаємодії в моноклінній формі сприяють швидшому вивільненню та надходженню сполуки в системний кровотік. Висновки. Отримані результати свідчать про важливу роль поліморфізму у формуванні фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей похідних 1H-2λ6,1-бензотіазину та відкривають перспективи цілеспрямованого пошуку нових біологічно активних поліморфних модифікацій з оптимізованими фармакологічними характеристиками.

Посилання

1. Arfeen, M., Srivastava, A., Srivastava, N., Khan, R. A., Almahmoud, S. A., & Mohammed, H. A. (2024). Design, classification, and adverse effects of NSAIDs: A review on recent advancements. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 112, 117899. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2024.117899 DOI: https://doi.org/10.1016/j.bmc.2024.117899

2. Bindu, S., Mazumder, S., & Bandyopadhyay, U. (2020). Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective. Biochemical Pharmacology, 180, 114147. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114147 DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114147

3. Ukrainets, I. V., Burian, A. A., Baumer, V. N., Shishkina, S. V., Sidorenko, L. V., Tugaibei, I. A., Voloshchuk, N. I., & Bondarenko, P. S. (2018). Synthesis, crystal structure, and biological activity of ethyl 4-methyl-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylate polymorphic forms. Scientia Pharmaceutica, 86 (2), 21. https://doi.org/10.3390/scipharm86020021 DOI: https://doi.org/10.3390/scipharm86020021

4. Shi, Q., Chen, H., Wang, Y., Xu, J., Liu, Z., & Zhang, C. (2022). Recent advances in drug polymorphs: Aspects of pharmaceutical properties and selective crystallization. International Journal of Pharmaceutics, 611, 121320. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.121320 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.121320

5. Wu, K., Kwon, S. H., Zhou, X., Fuller, C., Wang, X., Vadgama, J., & Wu, Y. (2024). Overcoming challenges in small-molecule drug bioavailability: A review of key factors and approaches. International Journal of Molecular Sciences, 25 (23), 13121. https://doi.org/10.3390/ijms252313121 DOI: https://doi.org/10.3390/ijms252313121

6. Vogel, H. G. (2008). Drug discovery and evaluation: Pharmacological assays (3rd ed.). Springer. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-540-70995-4

7. Curatolo, M. (2024). Central sensitization and pain: Pathophysiologic and clinical insights. Current Neuropharmacology, 22 (1), 15–22. https://doi.org/10.2174/1570159X20666221012112725 DOI: https://doi.org/10.2174/1570159X20666221012112725

8. Santos, O. M. M., Freitas, J. T. J., Cazedey, E. C. L., Araújo, M. B. D., & Doriguetto, A. C. (2016). Structure, solubility and stability of Orbifloxacin crystal forms: Hemihydrate versus anhydrate. Molecules, 21 (3), 328. https://doi.org/10.3390/molecules21030328 DOI: https://doi.org/10.3390/molecules21030328

9. Ticona Chambi, J., Fandaruff, C., & Cuffini, S.L. (2024). Identification and quantification techniques of polymorphic forms: A review. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 242, 116038. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2024.116038 DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpba.2024.116038

10. Guerain, M., & Willart, J. F. (2025). Polymorphic transformations of pharmaceutical materials induced by mechanical milling: A review. Pharmaceutics, 17 (7), 946. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17070946 DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17070946

11. Toukabri, I., Bahri, S., Sfar, S., & Lassoued, M. A. (2024). Impact of crystal polymorphism of rifaximin on dissolution behavior. Heliyon, 10 (5), e27131. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e27131 DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e27131