ФРИГОПРОТЕКТОРНІ ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ 5,7-ДІАЦИЛ-3-H(АЛКІЛ)-6-АРИЛ-5Н-[1,2,4]ТРІАЗОЛО[3,4-B][1,3,4]ТІАДІАЗИНУ В ЕКСПЕРИМЕНТІ - Коваль, А. Я.; Штриголь, С. Ю.; Лесик, Р. Б.; Литкін, Д. В.; Лебединець, І. О.; Юдкевич, Т. К. (Медична та клінічна хімія, 2024)
Вступ. Значна поширеність холодових уражень, недостатня ефективність запобігання та лікування гострої холодової травми зумовлюють актуальність пошуку нових фригопротекторів, з-поміж яких значну роль відіграють протизапальні засоби. За попередніми даними, високу протизапальну активність проявляють представники нового класу сполук – похідних 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину, що може бути предиктором фригопротекторної активності. Мета дослідження – виконати скринінг низки найактивніших сполук на фригопротекторні властивості на моделі гострого загального охолодження (ГЗО) та поглиблено дослідити сполуку-лідера за критеріями впливу на температуру тіла, стан системи гемостазу, низку показників запального каскаду та NO-синтазу. Методи дослідження. Експерименти виконано на білих нелінійних мишах та щурах-самцях. Для скринінгу на фригопротекторну активність на мишах взято три похідні 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину (лабораторні шифри: IFT-180, IFT-247, IFT-251). Сполуки в дозі 25 мг/кг та препарат порівняння диклофенак натрію (14 мг/кг) вводили внутрішньошлунково за 60 хв до холодової експозиції тварин при -18 °С. Визначали час життя мишей. У поглибленому дослідженні на моделі ГЗО (експозиція 2 год при -18 °С) з’ясовували вплив сполуки-лідера (IFT-247) в дозі 18 мг/кг та препарату порівняння диклофенаку натрію (7 мг/кг) на ректальну температуру щурів. У найгостріший період холодової травми визначали вплив зазначеної сполуки на показники системи гемостазу. В печінці визначали вміст низки маркерів запалення з використанням видоспецифічних наборів. Результати й обговорення. За результатами скринінгу трьох похідних 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину, фригопротекторна активність не є загальною ознакою сполук цього ряду. Досліджено, що потужні фригопротекторні властивості на рівні препарату порівняння диклофенаку натрію проявляє лише сполука IFT-247, яка статистично значуще збільшує час життя мишей із моделлю ГЗО на рівні диклофенаку натрію. У щурів сполука IFT-247 зменшує ступінь гіпотермії за двогодинної експозиції при -18 °С (15 мг/кг), не поступаючись референс-препарату. В н D-. IFT-247 4, ; IL1- TNF- айгостріший період холодової травми в щурів досліджувана сполука запобігає розвитку ДВЗ-синдрому і тромбозу, знижуючи вміст D-димеру та фібриногену в сироватці крові й нормалізуючи підвищений тромбіновий час на рівні диклофенаку натрію. Сполука IFT-247 при ГЗО пригнічує розвиток системної запальної реакції: попереджує збільшення вмісту лейкотриєну В4 і тотальних лейкотриєнів, поступаючись за цією властивістю диклофенаку; подібно до референс-препарату значно зменшує до субнормального рівня вміст IL1-β та до нормального – TNF-α без впливу на IL-6 і на зменшений вміст протизапальних цитокінів – IL-4 й IL-10, нормалізує збільшене співвідношення про- та протизапальних цитокінів. Висновки. Встановлено, що (1-(5-ацетил-3-метил-6-феніл-5H-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)-етанон) проявляє властивості перспективного фригопротектора, що потребує подальшого дослідження.