СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ НОВИХ ПОХІДНИХ 5-АМІНОМЕТИЛЕН-2-ТІОКСОТІАЗОЛІДИН-4-ОНІВ

G. O. Derkach, S. M. Golota, Ya. O. Trufin, O. M. Roman, G. M. Sementsiv, I. L. Demchuk, I. I. Soronovych, R. V. Kutsyk, Philippe Grellier, R. B. Lesyk

Анотація


Мета роботи. Синтез нових похідних 5-амінометилен-2-тіоксотіазолідин-4-онів як перспективних сполук для хімічних перетворень та фармакологічного скринінгу.

Матеріали і методи. Ключові вихідні реагенти синтезовані за відомими методиками із комерційно доступних реактивів. Спектри ПМР одержаних сполук знімались на приладі Varian VXR-400, розчинник DMSO-d6, стандарт - тетраметилсилан. LC-MS спектри отримані на приладі Finnigan MAT INCOS-50. Дані елементного аналізу на вміст карбону, гідрогену та нітрогену відповідають розрахованим (±0,3%). Температуру плавлення визначали на приладі BŰCHI B-545. Вивчення протитрипаносомної активності сполук in vitro проводилося в Національному музеї історії природи (Франція) та полягало у визначенні інгібуючої концентрації ІС50 сполук на штамі Trypanosoma brucei brucei (TBB). Дослідження протимікробної активності іn vitro проводилося методом дифузії в агар. Визначення протипухлинної активності синтезованих сполук виконувалось у рамках міжнародної наукової програми DTP (Developmental Therapeutic Program) Національного інституту раку (NCI, Бетезда, Меріленд, США).

Результати й обговорення. На основі раніше запропонованого синтетичного підходу до 5-R,R'- амінометиленпохідних-4-тіазолідинонів отримано серію 5-амінометилен-2-тіоксотіазолідин-4-онів (5-амінометил- енроданінів). Вперше запропоновано ефективний метод синтезу 5-амінометилен-2-тіоксотіазолідин-4-ону, який базується на амінолізі відповідного 5-етоксиметилензаміщеного при дії гідрокарбонату амонію в спиртовому середовищі. Вперше досліджено реакційну здатність 5-феніл-3,4-дигідро-2Н-піразол-3-карбонової кислоти в реакції амінолізу з 5-етоксиметилен-2-тіоксотіазолідин-4-оном. Структура синтезованих сполук підтверджена комплексом методів ЯМР- та мас-спектрометрій. Досліджено in vitro антитрипаносомну, протимікробну та протипухлинну активність синтезованих сполук.

Висновки. Запропоновано методи синтезу та отримано ряд оригінальних похідних з 5-амінометиленроданіновим каркасом як перспективних реагентів для хімічних перетворень та потенційних об’єктів для фармакологічного скринінгу. Ідентифіковано сполуки-хіти для дизайну потенційних антитрипаносомних та протимікробних агентів.


Ключові слова


5-амінометилен-2-тіоксотіазолідин-4-они; спектральні характеристики; антитрипаносомна; протимікробна; протипухлинна активність.

Повний текст:

тут

Посилання


Lesyk RB, Zimenkovsky BS. 4-Thiazolidones: Centenarian history, current status and perspectives for modern organic and medicinal chemistry. Curr Org Chem 2004;8:1547-77.

Fu H, Hou X, Wang L, Dun Y, Yang X, Fang H. Design, synthesis and biological evaluation of 3-aryl-rhodanine benzoic acids as antiapoptotic protein bcl-2 inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2015;25:5265-9.

Tomasic T, Kovac A, Simcic M, Blanot D, Grdadolnik S, Gobec S, et al. Novel 2-Thioxothiazolidin-4-one inhibitors of bacterial MurD ligase targeting D-glu- and diphosphate-binding. Sites Eur J Med Chem. 2011;46:3964-75.

Golota S, Trufin Ya, Shylych Ya, Derkach G, Kutsyk R, Zimenkovsky B, et al. 5-Ethoxymenylidene moiety as a useful tool for design of biologically active molecules among 4-thia-zolidinone derivatives. Modern Directons in Chemistry, Biology, Pharmacy and Biotechnology, Lviv. 2015;71-5.

Derkach G, Golota S, Zasidko V, Soronovych I, Kutsyk R, Lesyk R. Synthesis and study of antimicrobial properties of 5-R,R'-aminometylene derivatives of thiazolidine-2,4-dione and 4-thioxothiazolidine-2-one. J Org Pharm Chem. 2016;3(55):32-7.

Boyd M, Paull K. Some practical considerations and applications of the national cancer institute in vitro anticancer drug discovery screen. Drug Development Research. 199;34:91-109.

Alley M, Scudiere D, Monks A, Hursey M, Czerwinski M, Fine D, et al. Feasibility of drug screening with panels of humantumor cell lines using a microculture tetrazolium assay. Cancer Research. 1988;48:589-601.

Grever M, Schepartz S, Chabner B. The national cancer institute: cancer drug discovery and development program. Seminars in Oncology. 1992;6:622-38.

Shoemaker R. The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen. Nature Reviews Cancer. 2006;6:813-23.

Lo Ch.-P, Croxall W. 5-Alkoxymethylenerhodanines and their Reactions with Rhodanines. JACS. 1954;76:4166-9.

Havrylyuk D, Roman O, Lesyk R. Synthetic approaches, structure activity relationship and biological applications for pharmacologically attractive pyrazole/pyrazoline-thiazolidine-based hybrids. Eur J Med Chem. 2016;113:145-66.




DOI: http://dx.doi.org/10.11603/2312-0967.2017.2.7876

Посилання

  • Поки немає зовнішніх посилань.